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이흥규 교수 연구팀, 수지상세포 자식작용의 역할 규명
우리 연구진에 의해 세포 항상성을 유지해주는 '자식작용'*의 또 다른 기능이 보고됐다. 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 T세포*의 항바이러스 활성이 유도되는 과정에서 수지상세포 자식작용이 기여함을 규명했다고 밝혔다.
* 자식작용(自食作用, autophagy) : 세포 내 노폐물 및 손상된 세포 소기관을 제거하여 세포의 항상성을 유지하는 과정이다. 자식작용을 처음 발견한 오스미 요시노리(Ohsumi Yoshinori) 교수가 2016년 노벨 생리의학상을 수상하는 등 세계적으로 활발한 연구가 진행되고 있으며, 최근에는 다양한 병원균을 이기는 면역 반응에서도 중요한 기능을 한다고 보고됐다.
* T세포 : 흉선에서 유래하는 림프구로, 세포의 면역에서 주된 역할을 한다.
수지상세포는 병원균이나 암 항원을 인지해 T세포*의 면역반응을 유도하는 세포이다. 바이러스 항원을 수지상세포가 흡수하고, 자신의 표면에 항원을 제시하여 T세포에 전달해주는 기능을 한다.
연구팀은 수지상세포의 자식작용을 통한 세포대사 조절이 T세포 활성화에서 핵심 역할을 한다는 것을 밝히고 항바이러스 효과를 높일 수 있는 원리를 제시했다.
실험결과, 자식작용을 일으키는 Atg5 유전자가 결손될 때 수지상세포의 해당작용이 증가하고, 이를 통해 T세포 활성화 기능이 높아지고 항바이러스 면역반응이 증가했다.
Atg5가 결손되면 수지상세포의 해당작용이 증가하는데, 이로 인해 MHC 클래스 I 분자가 과발현되고 항원 제시를 통한 T 세포 활성화가 증가한다. 이로 인해 호흡기세포융합바이러스(RSV) 감염 시 항바이러스 면역반응이 더 활성화되어 바이러스가 더 빨리 제거되었다.
이흥규 교수는 "이번 연구를 통해 자식작용이 T세포의 항바이러스 면역반응에 관여하는 기능을 새롭게 규명했다”라고 연구의 의의를 설명하며, “향후 자식작용과 세포 대사를 표적으로하는 항바이러스 치료제 개발의 단초가 되길 기대한다”라고 밝혔다.
이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행되었다. 저명한 국제학술지 ‘오토파지(Autophagy)’ 8월 28일 자에 온라인 게재됐다.
수지상세포는 바이러스를 받아들여 이들을 분해해 MHC class I에 항원을 제시하고 CD8+ T세포를 활성화해 항바이러스 면역반응을 유도함. Atg5 유전자 결손 시 해당작용 의존적인 항원 제시 및 사이토카인 분비가 과활성화되어 MHC class I을 통한 CD8+ T세포의 활성이 증가됨. 수지상세포에서 Atg5 유전자 결손 시 CD8+ T 세포의 활성화가 증가되어 바이러스 제거를 촉진시킴.
가. Atg5 유전자 결손 시 정상과 다른 특이한 특징을 갖는 수지상세포가 폐에 유입됨.
나. 수지상 세포 특이적으로 Atg5 결손 시, 항원제시, 해당작용과 대사와 관련된 유전자들이 증가됨.
다. 수지상 세포 특이적으로 Atg5 결손 시, 수지상세포의 해당작용이 증가함.
라. 바이러스 감염 시 항원제시에 중요한 MHC 클래스 I의 발현이 증가함. 반면, 해당작용 억제제(2-DG) 처리 시 발현이 감소함. 즉, MHC 클래스 I의 발현에 해당작용이 중요한 역할을 함.
마. 수지상세포 특이적 Atg5 유전자 결손 시 CD8+ T 세포의 활성화가 증가함.
바. 수지상세포 특이적 Atg5 유전자 결손 시 바이러스의 제거가 더 빠르게 일어남.
2020.09.11 조회수 31474 -
코로나19 감염 중증도 결정하는 인자 발견
코로나19로 위중, 중증 상태인 중환자가 6일 0시 기준 163명을 기록했다. 지난달 19일 12명이었던 위중, 중증 환자는 20여일 만에 13배 넘게 늘어났다. 이러한 심각한 상황에서 우리 연구진이 코로나19 중증 환자와 경증 환자를 쉽게 판별할 수 있는 바이오 마커(표시물)를 발견해 중증 코로나19에 대한 치료제 개발에 기대감을 높였다.
우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 *'호중구'와 *'당질코르티코이드'의 연관성을 밝혀 코로나19의 중증도를 결정짓는 인자를 발견했다고 7일 밝혔다.
☞ 호중구(neutrophil) : 혈액의 전체 백혈구 중 50~70%를 차지하는 선천 면역세포로, 세균이나 곰팡이 감염 등에 대응하는 면역세포이다.
☞ 당질코르티코이드(glucocorticoid) : 글루코코르티코이드라고도 하며 콩팥 근처 부신의 부신 겉질에서 생성되는 호르몬으로, 다양한 신체 기능 조절에 관여한다. 특히, 면역반응을 억제하는 호르몬으로도 알려져 있다.
WHO에 의해 세계적 대유행(팬데믹)으로 지정된 코로나바이러스감염증(COVID-19)은 사람마다 증상이 판이하다. 따라서, 환자의 중증도를 예상 및 판별하기 위해서는 확실한 바이오 마커의 활용이 중요하며, 이들을 선별적으로 치료할 수 있는 표적 치료제가 매우 중요하다.
중증 코로나19 환자들은 급성 호흡곤란 증후군의 증상을 보이고 특히 폐 조직의 심한 손상이 관찰된다. 이에 대응해 호중구 등 다양한 면역세포들이 바이러스 감염으로부터 숙주를 보호하기 위해 면역반응을 보이지만 사이토카인 폭풍(과잉 염증반응)처럼 과도한 면역반응으로 오히려 장기를 손상시킬 수도 있다.
이 교수 연구팀은 유전자 발현 옴니버스(GEO)에 공개된 코로나19 감염 경증 및 중증 환자의 기관지 폐포 세척액에 존재하는 단일세포 유전 정보를 분석했다. 그 결과, 그동안 곰팡이나 세균 감염에서만 중요성이 알려졌고 바이러스 감염 시에는 상대적으로 중요성이 알려지지 않았던 호중구의 과활성화로 인해 중증 코로나19가 발생함을 밝혔다.
특히 연구팀은 대식세포 등의 골수 유래 면역세포 내에서 발현하는 CXCL8과 같은 *케모카인에 의해 호중구 유입이 증가함을 밝혔다. 연구팀은 골수에서 유래한 면역세포 내의 당질코르티코이드 수용체 발현에 따라 CXCL8의 생성이 조절받으며, 이것이 결과적으로 호중구의 유입 및 활성도와 연관됨을 밝혔다.
☞ 케모카인(chemokine): 백혈구유주작용, 활성화작용을 하는 염기성헤파린 결합성 저분자 단백질
이 교수는 "이번 연구 결과는 코로나19의 중증도를 결정하는 바이오 마커를 발굴한 것 뿐만 아니라, 덱사메타손 등의 당질코르티코이드 억제제를 활용해 중증도를 개선할 치료제 개발에 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대한다"고 밝혔다.
의과학대학원 박장현 석박사통합과정 대학원생이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제면역학회연합에서 발간하는 면역학 전문 학술지인 '프론티어스 인 이뮤놀로지(Frontiers in Immunology)' 8월 28일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Re-analysis of Single Cell Transcriptome Reveals That the NR3C1-CXCL8-Neutrophil Axis Determines the Severity of COVID-19)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 코리아 바이오 그랜드 챌린지사업, 신약타겟발굴 및 검증사업 및 KAIST 코로나 대응 과학기술 뉴딜사업을 받아 수행됐다.
2020.09.07 조회수 32090 -
항생제 남용이 바이러스 방어능력을 약화시킨다
〈 이 흥 규 교수 〉
□ 미래창조과학부(장관 최양희)는 항생제 남용에 의한 체내 공생미생물의 불균형이 헤르페스 바이러스 방어 면역에 끼치는 영향에 대한 기전을 국내 연구진이 처음 규명하였다”고 밝혔다.
□ 우리 대학 이흥규 교수 연구팀은 미래창조과학부와 한국연구재단의 기초연구실지원사업의 지원을 받아 연구를 수행하였으며, 연구결과는 자연과학분야의 세계적인 국제학술지「미국국립과학원회보(PNAS)」온라인판 1월 25일자에 게재되었다.
o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
- <논문명> Dysbiosis-induced IL-33 contributes to impaired antiviral immunity in the genital mucosa - <저자 정보> 교신저자: 이흥규교수 (KAIST), 제 1저자: 오지은박사 (KAIST), 공동저자: 김병찬박사 (한국생명공학연구원), 강덕진박사 (한국표준과학연구원), 김진영박사 (한국기초과학지원연구원), 유제욱교수 (연세대) 등
□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.
1. 연구의 필요성 ○ 공생미생물은 우리 몸에 상재하는 다양한 미생물의 군집으로, 우리몸의 건강유지에 필수적인 다양한 역할을 수행하는 것이 알려져 왔다. 특히 공생미생물의 불균형이 염증성 장질환을 비롯하여 다양한 질환 (ex. 알레르기, 비만, 당뇨, 암 등)의 발병에 기여한다는 것이 밝혀지면서 공생미생물이 우리몸의 건강과 질환 발병에 끼치는 영향에 대한 연구의 필요성이 대두되고 있다.
2. 발견 원리 ○ 이흥규 교수 연구팀은 헤르페스 바이러스 감염을 비롯한 다양한 바이러스 감염 시 체내 면역시스템의 방어기작에 대한 연구를 지속해 왔다. 본 연구에서는 항생제 남용으로 인한 여성생식기의 공생미생물의 불균형이 질점막을 통한 헤르페스 바이러스 감염에 대한 호스트의 방어능력을 현저히 약화시키며 그 기전이 무엇인지를 규명하였다.
○ 특히 본 연구에서는 항생제로 인한 유익한 미생물의 감소와 해로운 미생물의 증가가 마우스의 질점막에서 IL-33의 대량생산을 유도하여, 항바이러스 면역에 필수적인 인터페론 감마 (IFN-γ)를 생산하는 T세포가 감염부위로 적절하게 이동하는 것을 억제함으로써 헤르페스 바이러스 감염에 대한 방어능력을 약화시킨다는 것을 세계 최초로 보여주었다.
○ 또한 항생제를 투여한 마우스의 질세척액에서 다양한 조직손상 및 염증반응에 관계된 물질이 증가한 것을 발견하였으며, 항생제 투여로 인해 증가한 해로운 미생물이 질 내에서 단백질 분해효소를 분비하여 질 상피세포의 손상을 유도함으로써 조직손상을 반영하는 물질 중 하나인 IL-33 의 분비를 촉진시켰을 가능성을 제시하였다.
3. 연구 성과
○ 본 연구는 항생제 남용이 초래하는 공생미생물의 불균형이 바이러스 감염에 대한 방어능력을 현저히 약화시키는 것을 직접적으로 증명함으로써, 항생제 남용에 대한 경각심을 일깨울 수 있을 것이라 기대된다.
○ 또한 공생미생물의 불균형에 의해 질점막에서 분비되는 IL-33과 같은 물질이 감염에 대한 방어능력을 평가할 수 있는 지표로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
○ 체내 공생미생물을 우리 몸에 유익하도록 조절함으로써 방어능력이 향상된 바이러스 치료제 및 백신 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
□ 이흥규 교수는 “항생제 남용이 인체에 해로운 영향을 준다는 것이 막연하게 알려져 있었는데, 어떻게 해로운지 명확하게 규명되지는 않았다”며, “이번 연구는 체내 공생미생물의 불균형으로 인해 여러 바이러스 감염이 악화될 수 있음을 밝혀냄으로써 앞으로 백신 및 치료제 개발에 도움을 줄 것으로 기대된다.”고 연구의 의의를 설명했다.
□ 그림 설명
그림1. 항생제의 남용으로 질내 유익한 공생미생물이 감소하고 해로운 미생물이 증가함으로써 질점막을 통한 헤르페스 바이러스 감염에 더 취약하게 되는 기전이 밝혀짐
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2016.02.26 조회수 15562