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RNA를 활용한 자가면역질환 조기진단 및 치료제 개발 앞장설 것
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수와 임성갑 교수, 분당서울대병원 류마티스내과 이윤종 교수 그리고 미국 플로리다주립대 차승희 교수 공동 연구팀이 희귀난치성 자가면역질환인 쉐그렌 증후군(Sjögren’s Syndrome)을 유발하는 주요 인자를 찾아냈다고 31일 밝혔다.
원인불명의 만성 전신 염증 질환인 쉐그렌 증후군은 눈물샘 및 침샘 등 외분비샘을 주로 침범하는 자가면역질환이다. 안구 및 구강건조증 등 외분비샘 기능 저하가 가장 흔한 증상이지만, 외분비샘 외 장기 침범이 다양하고 악성 림프종 합병증에 대한 위험이 특징적으로 수반되고 있다. 주로 중년 여성에게 나타나며 환자 중 약 3분의 1은 림프종, 관절염, 간 손상, 기관지염 등의 다양한 전신증상을 겪으며, 악성 림프종 및 폐 섬유화 합병증으로 조기 사망할 수 있는 무서운 질환이다.
연구팀은 쉐그렌 증후군에서 비정상적인 면역 활성을 유발해 외분비샘 조직 손상을 일으키는 물질로 미토콘드리아 이중나선 RNA(mitochondrial double-stranded RNA, 이하 mt-dsRNA)를 제시했다.
이번 연구는 mt-dsRNA라는 쉐그렌 증후군 증상 조절 인자를 최초로 확립해 비침습성 조기 진단법 및 치료제 개발을 위한 이론적 기반을 제공할 것으로 기대된다.
우리 대학 생명화학공학과 윤지민 박사과정생과 이민석 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 `몰레큘러 테라피 뉴클레익 에시드(Molecular Therapy – Nucleic Acids)'에 지난 9월 27일 게재됐다. (논문명 : Mitochondrial double-stranded RNAs as a pivotal mediator in the pathogenesis of Sjögren’s syndrome)
쉐그렌 증후군은 질병의 심각성에도 불구하고 지금까지 질환의 병태생리를 대변하는 유전자 마커 없이 환자의 증상을 기반으로 진단이 이뤄지고 있으며 치료제 또한 존재하지 않는 희귀성 난치질환이다. 또한, 쉐그렌 증후군 진단은 이미 외분비샘 조직 손상이 상당히 진행된 후에 가능하고 진단법 역시 증상을 기반으로 해 낮은 질병 특이도를 갖고 있다. 이러한 한계점을 극복하기 위해 연구팀은 질병의 발병 및 진행 메커니즘을 분석해 쉐그렌 증후군의 조기 진단과 치료 효과를 기대할 수 있는 신규 면역 제어 표적 물질을 확립하고자 했다.
쉐그렌 증후군 환자에게서는 특히 이중나선 RNA(dsRNA)를 인지하는 선천성 면역 반응 단백질의 과활성화 그리고 이에 의한 항바이러스성 인터페론 반응이 관찰됐다. 하지만 지금까지 dsRNA가 실제 질환에 관여하는지는 보고된 바 없으며 dsRNA를 표적으로 하는 진단법 및 치료 방향을 탐색한 연구 또한 존재하지 않는다.
세포 내 자연적으로 존재하는 RNA도 dsRNA를 형성해 선천성 면역반응을 조절할 수 있다. 세포 내재 dsRNA를 생성하는 대표적인 세포 내 소기관은 미토콘드리아이며 mt-dsRNA 또한 선천성 면역반응 단백질에 의해 인지되어 인터페론 반응을 유도할 수 있다. 연구팀은 쉐그렌 증후군 환자에서 관찰된 과도한 면역 활성의 특징과 미토콘드리아 기능 이상 등을 고려해 mt-dsRNA가 질환 발병에서 중요한 기능을 할 것이라는 가설을 세우고 연구를 수행했다.
연구팀은 쉐그렌 증후군 환자의 누액과 타액을 분석한 결과 환자 특이적으로 mt-dsRNA의 과발현 현상을 확인했다. 이는 환자의 일차 세포 및 쉐그렌 증후군 모델 생쥐의 손상된 침샘에서도 확인됐다. 연구팀은 이에 mt-dsRNA의 기능을 분석하기 위해 세포 실험을 진행했다. 특히, 타액선 세포주의 3차원 스페로이드 배양 시스템을 구축해 보다 정확한 질병 환경을 모사했다. 그 결과 mt-dsRNA의 발현이 면역 활성이 유발되는 스트레스 상황에서 증가하며 이는 면역 활성의 촉진제 역할을 한다는 것을 연구팀은 규명했다. 특히, mt-dsRNA의 발현을 억제했을 때 면역 활성이 감소하며 질환의 특징이 일부 복원되는 것을 확인했다.
나아가 연구팀은 쉐그렌 증후군 환자의 증상 완화에 활용되는 필로카핀의 치료 메커니즘에서 mt-dsRNA의 기능을 분석했다. 연구팀은 M3R 수용체 작용제인 아세틸콜린이 mt-dsRNA 조절을 통해 면역 활성을 억제하며 쉐그렌 증후군 환자에서 추출된 자가항체가 아세틸콜린을 억제해 과도한 면역 활성을 유발한다는 것을 확인했다. 필로카핀이 아세틸콜린을 모방하는 M3R 작용제임을 고려했을 때, 연구팀은 약물의 효과를 대변할 수 있는 마커로서 mt-dsRNA의 기능성을 검증했다.
생명화학공학과 김유식 교수는 "이번 연구를 통해 난치병으로 인식되고 있는 쉐그렌 증후군에서 mt-dsRNA라는 새로운 병인을 제시했다ˮ면서 "특히, mt-dsRNA 발현량 조절을 통한 면역 과활성화의 완화 효과를 고려했을 때 쉐그렌 증후군 외 기타 자가면역질환에서도 mt-dsRNA라는 새로운 생태 병리학적 마커를 활용해 진단 및 치료 전략을 마련할 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
이번 연구는 KAIST-SNUBH End Run 협업 과제, 보건복지부 공익적 의료기술연구사업 및 산업통상자원부 기술혁신프로그램사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.10.31
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RNA 활용해 퇴행성 관절염 획기적 조기진단 가능성 열어
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수와 분당서울대병원 류마티스내과 이윤종 교수 공동 연구팀이 골관절염(Osteoarthritis)을 유발하는 주요 인자를 찾아냈다고 31일 밝혔다.
골관절염은 뼈의 관절면을 감싸고 있는 관절 연골이 마모돼 연골 밑의 뼈가 노출되고, 관절 주변 활액막에 염증이 생겨서 통증과 변형이 발생하는 질환이다. 흔히 퇴행성 관절염이라고도 불리며, 관절 질환 중에서 가장 많이 발생하는 질환이다.
연구팀은 골관절염의 발병 과정 중 손상된 연골에서 염증을 일으켜 세포사멸을 촉진하는 물질이 미토콘드리아 이중나선 RNA(mitochondrial double-stranded RNA, 이하 mt-dsRNA)라는 것을 밝혔다.
이번 연구는 골관절염에서 발견되는 다양한 증상들의 원인을 mt-dsRNA라는 개념을 통해 하나로 통합함으로써 골관절염 진단 및 치료에 획기적인 방안을 제시할 것으로 기대된다.
생명화학공학과 박사과정에 재학 중인 김수진 학생과 이건용 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 `셀 리포트(Cell Reports)' 지난 8월 9일 字에 게재됐다. (논문명 : Mitochondrial double-stranded RNAs govern the stress response in chondrocytes to promote osteoarthritis development)
골관절염은 우리나라 70세 이상의 여성 인구에서 약 50%의 유병률을 보이는 매우 흔한 질환이다. 골관절염은 일반적으로 노화와 함께 진행되기 때문에 초기에 이들을 구분하는 데 한계가 있다. 골관절염의 진행을 늦추기 위해 증상의 심각성에 따라 약물을 활용한 보존적 치료 혹은 수술을 비롯한 다양한 시도를 활발히 하고 있지만, 기존 접근방법으로 골관절염이 완치될 것이라는 기대를 하기는 어려운 상황이다. 연구팀은 질병의 발병 및 진행 메커니즘을 분석함으로써 골관절염의 조기진단과 완치에 한 걸음 다가갈 수 있는 완전히 새로운 표적 물질을 찾고자 했다.
이중나선 RNA(dsRNA)는 비정상적인 면역반응을 유발해 세포사멸 및 염증반응을 촉진한다고 알려져 있다. dsRNA의 과발현은 다양한 퇴행성 질환과 밀접한 관련이 있어 dsRNA의 조절은 건강한 세포를 유지하기 위해 필수적이다. 세포에서 dsRNA를 생성하는 대표적인 기관은 세포에 에너지를 제공한다고 알려진 미토콘드리아다. 미토콘드리아는 자체 생산하는 dsRNA를 세포질로부터 분리해 dsRNA의 노출과 이에 따른 면역반응을 막는다. 하지만 자극 혹은 세포 스트레스에 의해 mt-dsRNA가 세포질에 노출되면 RNA가 면역반응 단백질에 의해 인지돼 비정상적인 면역반응을 일으킬 수 있다.
연구팀은 골관절염에서 미토콘드리아의 손상과 원인을 알 수 없는 면역반응 단백질의 활성화가 관찰된다는 점에 착안해 mt-dsRNA가 골관절염 발병에서 중요한 기능을 할 것이라는 가설을 세웠다.
연구팀은 연골세포에서 구축한 골관절염 모사 환경에서 mt-dsRNA가 미토콘드리아 외부로 노출돼 선천성 면역반응 단백질에 의해 인지됨에 따라 면역반응을 일으킨다는 것을 확인했다. 또한 골관절염 환자들의 무릎 활막액 및 연골 조직과 골관절염 생쥐 모델의 연골에서도 mt-dsRNA가 유의미하게 증가해 있는 것을 확인했다.
특히, 다른 관절 질환인 류마티스 관절염과 통풍 환자들의 활막액과 비교했을 때 골관절염 환자들의 활막액에서 더 많은 양의 mt-dsRNA가 검출됐다. 또한 초기 골관절염을 앓고 있는 환자들의 연골에서 mt-dsRNA가 많이 증가했다. 따라서 연구팀은 골관절염을 특이적으로 조기진단 할 수 있는 바이오마커로서 mt-dsRNA의 가능성을 제시했다.
더 나아가 연구팀은 골관절염의 전도유망한 치료법 중 하나인 자가포식(Autophagy)의 치료 메커니즘에서 mt-dsRNA의 역할을 규명했다. 연구팀은 자가포식이 세포질에서 mt-dsRNA를 제거함으로써 골관절염의 증상을 완화할 수 있다는 사실을 밝힘으로써 골관절염 치료를 위한 신개념의 표적 물질로서 mt-dsRNA을 제시했다.
생명화학공학과 김유식 교수는 "이번 연구는 세포 수준의 골관절염 모사 환경에서 mt-dsRNA의 기능 규명을 넘어서 실제 골관절염 생쥐 모델의 연골 및 환자의 인체유래물에서 mt-dsRNA의 특이적인 발현 증가를 검증했다ˮ면서 "골관절염처럼 미토콘드리아 손상이 관찰되는 알츠하이머를 비롯한 퇴행성 질환의 발병 메커니즘 분석에 mt-dsRNA를 활용한다면 효과적인 치료전략을 마련하는데 유용할 것ˮ이라고 말했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 신진연구자지원사업과 박사과정생 연구장려금 지원사업의 지원을 받아 수행했다.
2022.08.31
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