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암과 치매 등 맞춤형 신약 발굴 플랫폼 개발
우리 대학 화학과 박희성 교수 연구팀이 질병을 유발하는 다양한 바이오마커들에 맞추어 재단하듯이 디자인이 가능한 고리형 펩타이드*기반 신약 발굴 플랫폼 기술을 개발했다고 21일 밝혔다.
*고리형 펩타이드: 기본 선형으로 이루어진 펩타이드를 약리 효과를 높일수 있도록 고리형태의 구조로 만들어진 아미노산 중합체를 지칭함
고리형 펩타이드는 낮은 독성과 뛰어난 약리 활성으로 인해 많은 주목을 받아왔지만 자유롭게 디자인하고 제조하기가 어려워 실제 신약 개발에 활용되기 어려운 단점이 있었다. 박 교수팀은 암을 포함한 다양한 질병들에 대한 치료제 후보물질 발굴에 매우 유용하게 활용될 수 있도록 이러한 고리형 펩타이드의 맞춤형 디자인을 가능하게 하는 신약 발굴 플랫폼 기술을 개발하는데 성공하였다.
우리 몸의 세포에서 만들어지는 단백질들은 다양한 변형을 통해 기능과 활성이 조절되며 이러한 변형은 생체 내에서 세포 신호 전달 등 우리 몸의 정상적인 신진대사 활동을 조절하는 매우 중요한 역할을 한다.
하지만 유전적 또는 환경적 요인으로 인해 단백질 변형이 비정상적으로 일어나면 세포의 신호 전달, 대사 활동 등이 손상되어 암, 치매, 당뇨를 포함한 다양한 중증 질환을 유발한다.
기존에는 이러한 비정상적 단백질 변형을 제어할 수 있는 후보물질의 탐색이 용이하지 않아서 질병의 원인 규명 및 신약 개발 연구에 어려움이 있었다.
박 교수팀은 지난 2016년 다양한 비정상 변형 단백질을 합성할 수 있는 단백질 변형기술을 개발해 `사이언스(Science)' 지에 논문을 발표한 바 있다.
*논문명: A chemical biology route to site-specific authenic protein modifications
연구팀은 기존 연구를 더 발전시켜 질병의 원인이 되는 비정상적인 단백질 변형을 제어할 수 있는 고리형 펩타이드를 효과적으로 디자인하고 탐색하는 스크리닝 플랫폼 기술을 개발했다.
연구팀은 이 기술을 활용해 비정상적인 단백질에 결합하여 다양한 종류의 암을 유발하는 원인으로 알려진 종양 바이오마커인 HDAC8(histone deaceytylase 8)의 활성을 저해하는 고리형 펩타이드를 효과적으로 발굴할 수 있음을 증명했다.
박희성 교수는 "이 기술이 실용화될 경우 다양한 질병에 대한 혁신신약 후보물질 탐색이 실질적으로 가능해질 것으로 전망된다ˮ며 "향후 맞춤형 표적 항암제 및 뇌 신경 치료제 개발 등 글로벌 신약 연구에 새 패러다임을 열 것이다ˮ고 말했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부(장관 이종호)가 창의성 기초연구를 촉진하는 개인연구사업 중견연구와 미래 과학기술을 선도하는 연구자를 발굴하는 삼성미래기술육성사업재단(이사장 김성근)의 지원을 받아 수행됐다.
화학과 강덕희 박사와 김도욱 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지인 `앙게반테 케미(Angewandte Chemie International Edition)' 2023년 1월 16일 자 온라인판으로 게재됐다.
*논문명: A Versatile Strategy for Screening Cutson-Designed Warhead-Armed Cyclic Peptide Inhibitors
2023.02.21
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자연계 효소 원리를 이용한 신개념 산업용 촉매 개발
우리 대학 생명화학공학과 최민기 교수 연구팀이 자연계 효소와 같이 원하는 반응물만 선택적으로 전환할 수 있는 신개념의 고성능 산업 촉매를 개발했다고 9일 밝혔다.
촉매는 기초 유분 생산에서부터 다양한 화학 제품 제조까지 대부분의 석유화학 공정에서 사용되는 물질로 공정의 경제성과 친환경성을 높이기 위해서 원하는 생성물만 만들어지는 높은 선택성을 갖는 촉매 개발이 필수적이다.
지구상에 존재하는 촉매 중 가장 높은 선택성을 보이는 촉매는 효소다. 효소는 천연 고분자인 단백질이 반응이 일어나는 활성점을 3차원적으로 둘러싸고 있는 구조를 갖는데, 단백질의 구조 및 활성점과의 상호작용에 따라 특정 반응물만 선택적으로 접근할 수 있도록 조절해 높은 선택성을 갖는다. 연구팀은 이번 연구에서 효소의 단백질과 유사한 고분자를 이용해 금속 활성점과의 상호작용을 조절한 새로운 개념의 촉매 설계 방법을 제시했다.
고분자는 일정 단위체의 반복적인 화학 결합을 통해 만들어지는 높은 분자량의 거대분자이며 합성에 사용한 단위체에 따라 고분자의 작용기를 쉽게 조절할 수 있다. 연구팀은 금속과 상호작용을 할 수 있는 작용기를 포함한 고분자를 합성하고 팔라듐 금속 입자를 포함한 촉매를 만들었다. 금속과 강하게 상호작용을 하는 고분자는 효소와 같이 금속 주위를 고분자가 3차원적으로 둘러싸는 형태를 보이는 한편 약하게 상호작용하는 고분자는 금속을 둘러싸지 못하고 금속 표면이 노출된 형태가 됐다.
연구팀은 이렇게 합성된 촉매를 이용해 석유화학의 에틸렌 생산 공정에서 매우 중요한 아세틸렌 부분 수소화 반응에 적용했다. 에틸렌은 플라스틱, 비닐, 접착제 등 다양한 제품을 만드는 데 이용하는 기본 핵심 원료이며 현재 우리나라에서는 주로 나프타를 분해하여 생산한다.
나프타분해시설에서 생산되는 에틸렌에는 불순물인 미량의 아세틸렌이 함께 포함돼 있는데, 이 아세틸렌이 화학 제품을 만드는 데 사용되는 촉매에 치명적으로 작용하기 때문에 수소화 반응을 통해 제거해 주는 공정이 필수적이다. 이 공정에서 핵심은 99% 이상의 에틸렌은 소모하지 않으면서 1% 미만의 아세틸렌만 선택적으로 제거하는 것이다.
연구진이 개발한 신규 촉매를 이 공정에 적용한 결과, 강하게 상호작용해 3차원 구조를 형성한 촉매는 고분자가 아세틸렌에만 접근해 높은 선택도를 보였다. 하지만 약한 상호작용으로 인해 고분자가 금속 표면을 덮지 못한 촉매에서는 아세틸렌과 에틸렌에 모두 접근해 낮은 선택도를 보였다.
또한 강하게 상호작용을 하는 고분자일수록 비활성화를 일으키는 탄소 침적물인 코크의 생성을 차단하고 금속 입자의 뭉침 현상을 억제해 장기간 반응에서도 높은 활성과 선택도를 유지했다.
연구를 주도한 최민기 교수는 "자연계 효소의 원리를 모방해 고분자와 금속 사이의 상호작용을 조절하고 원하는 반응물만 선택적으로 전환할 수 있으면서도 매우 우수한 안정성을 가지는 촉매 설계 방법은 세계적으로 보고된 바가 없던 새로운 개념이다ˮ라며, "향후 높은 선택도가 필요한 다양한 화학반응에 폭넓게 응용 및 적용될 수 있을 것이다ˮ라고 말했다.
우리 대학 생명화학공학과 현경림 박사과정 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `앙게반테 케미(Angewandte chemi)'에 지난 5월 17일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Tailoring a Dynamic Metal-Polymer Interaction to Improve Catalyst Selectivity and Longevity in Hydrogenation),
한편 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자 지원사업과 LG화학의 지원을 받아 수행됐다.
2021.06.09
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전상용 교수, 인체 담석형성반응 이용한 항암치료 시스템 개발
〈 전상용 교수, 이동윤 박사과정 〉
우리 대학 생명과학과 전상용 교수 연구팀이 인간 체내의 물질을 이용해 광학영상 진단 및 광열 치료가 가능한 항암시스템을 개발했다.
연구팀은 빌리루빈이라는 체내 물질과 그 빌리루빈으로 인해 발생하는 담석형성반응을 응용했다. 인체 내 강력한 항산화제인 빌리루빈의 담석 형성 과정에서 관찰되는 자체 금속 결합 기능과 신생아 황달 치료에 쓰이는 푸른빛에 반응하는 성질을 동시에 이용했다.
이를 통해 높은 생체 적합성과 우수한 광음향 진단 기능 및 광열 치료 효능을 보여 항암 치료 분야에서 적합한 치료 시스템이 될 것으로 기대된다.
이동윤 박사과정이 1저자로 참여한 이번 연구는 응용화학분야 저명학술지 앙케반테 케미(Angewandte Chemie International Edition) 9월 4일자 온라인 판에 게재됐다.
전 교수 연구팀은 과거 연구에서 물과 화합하지 않는 소수성을 갖는 빌리루빈과, 그 반대로 초 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 결합한 ‘페길화된 빌리루빈’ 기반의 나노입자 시스템을 개발한 경험이 있다.
이는 빌리루빈의 항산화 기능을 그대로 유지하면서 체내로 축적되지 않게 해 빌리루빈의 장점만을 취하는 기술이다. 이를 바탕으로 염증성 장 질환, 허혈/재관류, 췌도세포 이식, 천식 등의 동물 질병 모델에서 효능 및 안정성을 확인했다.
이번 연구에서는 앞선 연구의 접근 방식과 다르게 빌리루빈이 갖고 있는 다른 물리 화학적 성질을 이용해 항암 치료에 적용했다.
먼저 황달의 주요 원인체인 노란색 빌리루빈에 특정 파장대의 빛(푸른 빛)을 쬐어주면 이에 반응해 광이성질체(빛에 의해 모양이 변형된 물체)가 되고 배설이 활성화돼 신생아 황달 치료에 널리 쓰일 수 있는 광학물질인 점을 첫 번째 근거로 활용했다.
두 번째로는 인체 내의 쓸개관 혹은 쓸개 등에서 병이 생길 때 종종 발견할 수 있는 검은 색소 담석의 주성분 또한 빌리루빈이라는 점에 주목했다. 빌리루빈이 칼슘이나 구리 등 양이온과 중간 매개체 없이도 결합할 때 검은 색소 담석이 형성되는 점을 응용했다.
연구팀은 구리나 칼슘 대신 시스플라틴이라는 백금 금속 기반 항암제와 빌리루빈을 결합해 노란색의 빌리루빈을 보라색의 복합체로 변환시켰다.
이후 근적외선 파장대의 빛을 쬐었을 때 기존에 비해 크게 향상된 광감응성을 보였고, 실제 정맥 주사된 대장암 동물 모델에서도 종양 부분에서의 유의미한 광음향 신호 증가를 확인했다. 이 기술로 향후 더 향상된 종양 진단을 할 수 있을 것으로 기대된다.
또한 종양 부위에 근적외선 빛을 쬐었을 때 광열 효과에 의해 5분 내에 25℃ 이상의 온도 상승을 확인했고, 2주 후 다른 그룹에 비해 종양 크기의 감소 및 괴사를 확인했다.
전 교수는 “현재 개발된 물질들은 생체 적합성이 낮고 잠재적 생체 독성 가능성이 있는 인공소재 위주이기 때문에 임상으로 이어지는 데 한계가 있었다”며 “이번에 개발한 인체 유래 빌리루빈 기반의 광학물질은 광음향 영상 및 광열 치료의 전임상 중개연구 및 임상 적용에 새로운 플랫폼이 될 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 글로벌연구실사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 빌리루빈의 담석형성반응 및 광감응성을 이용한 본 연구의 모식도
그림2. 빌리루빈 나노입자 (왼쪽)와 시스플라틴이 결합된 빌리루빈 나노입자 (오른쪽) 수용액
2017.09.20
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이효선 박사과정, 한국인최초 미국진공학회 호프만장학상 수상
〈 이 효 선 박사과정 〉
우리 대학 EEWS 대학원의 이효선 박사과정(28, 지도교수 박정영) 학생이 제 63회 미국진공학회(American Vacuum Society) 국제학회에서 최고 수준의 대학원생에게 주어지는 ‘호프만 장학상(Dorothy M, and Earl S.Hoffman Scholarship Award)’을 한국인 최초로 수상했다.
1954년 설립된 미국진공학회(AVS)는 화학, 물리, 생물학 등 다양한 분야의 전문가가 모여 나노과학, 표면과학 등의 과학기술분야 발전에 기여한 국제 학회이다. 이번에 열린 제63회 학회는 11월 6일부터 6일간 미국 내슈빌에서 열렸고 세계 각국의 회원 4천 500여 명이 참석했다.
호프만 장학상은 전 미국진공학회장이었던 도로시 M. 호프만 학자의 후원으로 2002년부터 제정됐다. 학회에 참석한 대학원생 중 최고 수준의 연구결과를 보여준 2명을 선정해 시상한다.
이효선 씨는 이번 학회에서 ‘나노디바이스를 이용한 표면촉매반응에서의 핫전자 검출’이라는 주제의 연구를 통해 수상했다. 이는 상이 제정된 이래 비미국 대학 출신 학생이 수상한 최초의 사례이다.
이씨의 연구는 촉매활성도에 영향을 미치는 핫전자를 새로운 나노디바이스를 이용해 정량적으로 분석하는 기술이다. 이 연구는 나노촉매표면에서의 화학반응 원리의 이해도를 높였다는 평을 받아 지난 2월 ‘나노레터스(Nano Letters)’에 게재됐다.
또한 수소 산화반응 중 금속 나노촉매 표면에서 발생한 핫전자 흐름을 검출해 앙케반테 케미(Angewandte chemi)에도 논문을 게재했다.
이효선 씨는 “세계적으로 권위 있는 학회에서 연구의 우수성을 인정받아 한국인 최초로 수상하게 돼 기쁘다”며 “앞으로도 우수 연구를 통해 한국 과학기술 발전에 기여하겠다” 고 말했다.
2016.11.15
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전상용 교수, 몸 속 물질 이용한 염증 치료제 개발
〈 전 상 용 교수 〉
우리 대학 생명과학과 전상용 교수 연구팀(1저자 이용현 박사)이 신체 내부의 항산화물질을 이용한 새로운 항염증 나노의약품을 개발했다.
빌리루빈이라 불리는 생리활성물질 기반 100나노미터 크기의 나노입자로 이뤄진 이 약품은 만성 및 급성 난치성 염증질환 치료에 쓰일 것으로 기대된다.
이번 연구는 화학분야 저명학술지 ‘앙게반테 케미(Angewandte Chemie international Edition)’ 5월 4일자 온라인 판에 게재됐다.
고분자, 무기 나노입자 등의 많은 나노소재들이 질병 진단 및 치료용 나노의약품으로 개발되고 있다. 그러나 대부분의 약품들은 인공소재로 이뤄져 생분해성 및 생체적합성이 낮다. 이러한 약품들이 신체에 장기간 남을 경우 잠재적인 독성을 유발할 가능성이 있어 실제 임상적용이 되는 예는 소수에 불과하다.
연구팀은 문제 해결을 위해 이미 우리 몸속에 존재하는 항산화 및 면역조절 물질인 빌리루빈을 이용했다. 빌리루빈은 헤모글로빈에 존재하는 산소결합 물질인 헴(Heme)의 최종 대사체이다.
빌리루빈은 노란색 담즙 색소로서 혈중 농도가 높아지면 황달의 원인이 돼 예전에는 쓸데없는 물질로 여겨졌다. 하지만 근래 발표된 역학조사에 따르면 빌리루빈의 혈중 농도가 다소 높으면 심혈관 질환이나 암 발병 가능성이 현저히 낮아진다는 사실이 밝혀졌다.
또한 빌리루빈은 여러 활성산소들을 제거하고 염증과 관련된 면역세포를 조절하는 등의 기능을 해 세포와 조직을 보호한다는 사실이 동물 실험을 통해 확인됐다.
그러나 물에 거의 녹지 않는 특성 때문에 빌리루빈을 실제 치료에 적용하지 못했다. 전 교수 연구팀은 빌리루빈에 초 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 결합한 ‘페길화된 빌리루빈’을 합성해 수용액에서 자가 조립돼 약 100나노미터 직경을 갖는 빌리루빈 나노입자로 재탄생시켰다.
이 빌리루빈 나노입자는 항산화 및 항염증 효능을 그대로 유지하면서 신체에 축적되지 않고 배설돼 빌리루빈의 장점만 갖는 나노의약품이 됐다.
효능 확인을 위해 대표적 난치성 만성 염증 질병인 대장염 모델을 쥐에게 투여한 후 빌리루빈 나노입자를 투여했다. 염증이 형성된 부위에 나노입자가 선택적으로 분포됐고 대장염 진행을 효과적으로 차단했다.
또한 장 길이가 짧아지고 혈변 등의 부작용이 생기는 대조군과 다르게 정상 생쥐와 비슷한 수준으로 회복됐고, 황달 등의 부작용이 발생하지 않아 높은 수준의 항염증 효과를 확인했다.
연구팀은 빌리루빈 나노입자가 대장염 모델 외에도 허혈성 간질환, 천식, 췌장소도세포 이식 동물 모델에서 우수한 효과를 보여 향후 범용 항염증 나노의약품이 될 수 있을 것으로 기대된다고 밝혔다.
연구팀은 “빌리루빈 나노입자는 우리 몸속에 존재하는 생리활성물질과 친수성 고분자가 접합된 간단한 화학물질로 구성됐다”며 “생분해성 및 생체적합성이 높고 대량 생산이 가능해 바로 임상 적용이 가능하다”고 말했다.
전 교수는 “향후 국내외 연구진들과 전임상 및 임상실험을 수행할 예정이다”며 “적절한 치료제가 없는 난치성 염증질환을 치료할 수 있는 새로운 나노의약품을 개발해 환자들의 고통을 덜어주고 싶다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 글로벌연구실 및 KAIST 시스템헬스케어 사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 형광물질 ICG가 로딩된 빌리루빈 나노입자가 염증조직(대장, Colon)으로 선택적으로 축적됨
그림2. 빌리루빈과 폴리에틸렌 글리콜의 축합방법 및 제조된 빌리루빈 기반 나노입자의 모식도
그림3. 고용량의 빌리루빈 나노의약품이 정맥주사되었을 때, 부작용이 없음을 나타내는 결과
그림4. 빌리루빈 나노입자를 처리한 염증그룹에서는 정상그룹과 비슷해진 대장을 관찰가능
2016.05.19
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빛 이용해 알츠하이머 완화 가능성 열어
박 찬 범 교수
우리 대학 신소재공학과 박찬범 교수 연구팀과 한국생명공학연구원(원장 오태광) 바이오나노센터 유권 박사팀이 빛과 유기분자인 포르피린을 이용해 알츠하이머 증후군의 원인 물질로 알려진 베타-아밀로이드(beta-amyloid)의 응집 과정을 억제하는 데 성공했다.
이 기술을 통해 알츠하이머 증후군을 비롯한 여러 가지 퇴행성 뇌질환 치료에 새로운 가능성을 제시할 것으로 기대된다.
이번 연구결과는 독일의 국제 저명 학술지인 앙케반테 케미(Angewandte Chemie) 21일자 표지논문에 게재됐다.
빛을 이용한 치료는 시간과 치료 부위를 조절하기 쉽다는 장점이 있다. 암과 같은 경우에는 유기 광감응제를 투여하고 빛을 병변 부위에 조사하는 광역학 치료(photodynamic therapy)가 활용되고 있다. 하지만 광역학 치료가 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환에 적용된 사례는 없었다.
알츠하이머 증후군은 환자의 뇌에서 생성되는 베타-아밀로이드라는 단백질이 응집돼 뇌에 침착하면서 시작된다. 이렇게 형성된 응집체는 뇌세포에 유해한 영향을 주고 손상을 일으켜 치매와 같은 뇌 기능 저하를 일으킨다.
이 과정에서 베타-아밀로이드의 응집 과정을 억제하면 아밀로이드 퇴적물의 형성을 막을 수 있고, 따라서 알츠하이머 증후군을 예방하거나 완화시킬 수 있다.
연구팀은 생체 친화적 유기 화합물인 포르피린 유도체와 청색 LED 광을 이용해 베타-아밀로이드 응집을 효과적으로 억제했다.
포르피린과 같은 광감응제는 빛 에너지를 흡수해 여기 상태가 된 후 바닥상태로 돌아가며 활성 산소를 생성한다. 생성된 활성 산소가 베타-아밀로이드 단량체와 결합해 산화시킴으로써 베타-아밀로이드의 응집을 방해하는 원리이다.
연구팀은 이를 무척추 동물에 적용해 알츠하이머 초파리 모델에서 신경 및 근육 접합부의 손상, 뇌 신경세포의 사멸, 운동성 및 수명 감소 등 알츠하이머 증후군에서 발견되는 증상의 완화를 확인했다.
빛을 이용한 치료법은 기존 약물 치료에 비해 적은 양의 약물로도 높은 치료효과를 볼 수 있고 부작용이 적다는 장점이 있다. 뇌질환에 적용할 수 있는 기술 개발이 완료된다면 그 활용도가 높을 것으로 예상된다.
박 교수는 “빛과 광감응화합물을 사용해 무척추 동물(초파리)에서 베타-아밀로이드 응집과 독성을 막는 것을 세계 최초로 확인한 것에 의의가 있다”며 “향후 다양한 유기 및 무기 광감응소재들의 적용가능성을 알아보고, 알츠하이머 마우스 등 척추동물을 대상으로 알츠하이머병의 광역학적 치료 가능성을 연구하고 싶다"고 말했다.
□ 그림 설명
그림 1. 포르피린과 빛을 이용해 알츠하이머 원인 물질의 응집을 제어한 모식도
그림2. 앙케반테 케미에 게재된 표지논문
2015.09.21
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