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세로토닌 신호 억제를 통한 당뇨병 및 지방간 억제 효과 규명
우리 대학 의과학대학원 김하일 교수 연구팀이 분당서울대병원 내분비대사내과 최성희 교수 연구팀과 공동연구를 통해 지방조직의 *세로토닌 신호 억제로 당뇨병 개선 및 지방간 억제 효과를 규명했다고 8일 밝혔다.
☞ 세로토닌 : 신경전달물질 중 하나로 감정, 수면 등의 조절에 관여를 한다. 주로 위장관, 혈소판, 뇌, 중추신경계에서 볼 수 있으며 행복을 느끼는 데에 기여한다고 여겨진다.
공동연구팀은 지방조직의 세로토닌 수용체 2B 신호전달 억제를 통해 지방조직에서 분비되는 지방산을 조절하고 그 결과 혈중 지방산 수치를 낮추어 전신적인 대사 지표와 지방간을 개선하는 기작을 통해 지방간 치료제 연구 분야에 새로운 방향성을 제시하고 기존 대사질환 치료제 연구의 한계를 극복할 가능성을 제시해 주었다.
우리 대학 의과학대학원 최원근 박사, 최원석 박사 (현 화순전남대학교병원 내분비대사내과), 분당서울대병원 내분비대사내과 오태정 교수가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `임상연구저널 (Journal of Clinical Investigation)' 10월 7일 字 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Inhibiting serotonin signaling through HTR2B in visceral adipose tissue improve obesity induced insulin resistance )
세로토닌은 뇌에서의 역할과 달리 말초조직에서 비만, 당뇨 상황에서 다양한 에너지대사를 조절한다. 특히 간조직의 세로토닌 신호전달은 지방 합성을 촉진한다고 알려져 있으며, 이 신호를 억제하였을 때 지방간 형성이 개선되는 것을 확인한 바 있다. 이에 공동연구팀은 세로토닌의 내장지방에서의 역할을 확인해 보기로 하였고, 지방세포에서 세로토닌 2B 수용체의 신호를 억제하면 지방조직 내 염증반응이 감소하고, 지방간 억제 및 전신적 인슐린 감수성 증가 등 전반적인 대사 지표가 개선되는 효과를 확인하였다. 이는 세로토닌이 중추신경을 통해서가 아니라 직접적으로 지방조직에 작용한다는 것을 새롭게 발견한 것으로, 향후 새로운 당뇨병 및 지방간 치료제 개발의 표적을 제시하였다는 데에 의의가 있다.
세로토닌 신호 억제를 주요 표적으로 한 지방간 혹은 당뇨병 치료제 개발은 생물학적, 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 기존에 개발된 치료제들과 달리 지방조직과 간조직을 동시에 표적으로 하는 세로토닌 신호 억제제는 향후 대사질환 치료제 개발 연구분야에서 괄목할만한 성과를 보일 것으로 기대된다.
비만이 당뇨병 및 지방간과 같은 만성질환을 유발하는 데에 내장지방의 양적 증가와 대사 변화가 중요할 것이라는 점은 학계에서 널리 받아들여지고 있는 현상이다. 본 연구는 세로토닌 2B 수용체가 비만과 같은 인슐린 저항성이 유발되는 상황에서 내장지방 특이적으로 발현이 증가한다는 관찰에서 시작되었으며, 사람의 지방조직 및 다양한 마우스 모델을 이용하여 다학제적 접근으로 임상적인 의미를 잘 파고든 연구라는 점에서 높은 가치를 지닌다.
공동 제1 저자인 우리 대학 최원근 박사는 "이번 연구를 통해 세로토닌 수용체를 표적으로 한 약물이 지방간을 포함한 다양한 대사질환 치료에 새로운 지평을 열 것으로 사료된다"고 말했다. 또한 공동교신저자인 김하일 교수는 "최근 의과학 연구분야에 있어 기초연구자와 임상의사의 협업의 중요성이 강조되는 가운데 KAIST와 분당서울대병원의 공동연구를 통해 의미있는 결론이 도출되어 기쁘다"고 말했다.
이어 공동 교신저자인 분당서울대병원 최성희 교수는 “이번 연구결과를 바탕으로 세로토닌 2B 수용체 신호를 효과적으로 억제할 수 있는 치료법 개발을 통해, 지방세포에도 직접적으로 작용할 수 있는 새로운 인슐린 저항성 약물을 개발할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.10.08 조회수 5613 -
비알콜성 지방간 진행 영상화 기술 개발
우리 대학 의과학대학원 김필한 교수 연구팀이 3차원 생체현미경 기술을 통해 비알콜성 지방간에서 간세포 내 *지방구 형성과 미세혈관계를 동시에 고해상도의 영상으로 촬영하는 데 성공했다고 14일 밝혔다.
☞ 지방구(Lipid droplet): 지방 방울이라고도 하며, 간세포의 세포질에 구 형태로 축적된 지방을 뜻한다.
김 교수 연구팀은 이에 앞서 살아있는 비알콜성 지방간 동물모델에서 질환이 진행될수록 간세포 내의 지방구가 축적되며 크기가 증가하는 과정에서 개개의 지방구를 3차원으로 정밀하게 분석할 수 있는 생체현미경 기술을 개발, 이번 연구에 활용했다.
비알콜성 지방간은 서구화된 식습관 및 비만율 증가로 국내에서 급속히 증가하고 있는데 단순 지방간부터 만성 지방간염 및 간경변증(간경화)에 이르는 넓은 범위의 간 질환을 포함한다. 정상인에게서도 최대 24%, 비만인에서는 최대 74%까지 높은 유병률이 보고되고 있어 심각한 간 질환으로 진행되지 않도록 적극적인 관리가 요구된다.
그동안 비알콜성 지방간 질환 연구들은 대부분이 절제된 간 조직을 사용한 조직병리학적 분석을 통해 이뤄졌다. 하지만 이 같은 방식으로는 질환이 장기간에 걸쳐 진행되는 동안 간 내부의 간세포와 주변 미세환경에서 일어나는 다양한 분자세포 수준의 변화를 3차원으로 정밀하게 분석하고 그 원리를 밝히는 것이 어려웠다. 글로벌 차원의 집중적인 연구개발 투자에도 불구하고 비알콜성 지방간 질환의 새로운 치료제의 개발이 지연되고 주된 이유다.
김필한 교수 연구팀은 독자적으로 개발한 초고속 레이저 공초점·이광자 생체현미경을 사용해 살아있는 비알콜성 지방간 질환 동물모델에서 질환 진행에 따른 간세포 내 지방구의 형성 및 축적과 주변 미세 간 혈관계를 동시에 고해상도를 지닌 3차원 영상으로 촬영하는 데 성공했다.
연구팀이 개발한 생체현미경 시스템은 시속 380Km 이상의 초고속으로 회전하는 다각 거울을 이용해 살아있는 생체 내부 간 조직의 움직임을 실시간으로 추적하고 보정이 가능해 크기가 마이크로미터(μm·100만분의 1미터) 이하인 극히 작은 지방구까지 고해상도로 영상화가 가능하다.
연구팀은 또 비알콜성 간 질환에서 질환 진행으로 간세포 내 지방구의 축적률이 증가하고 개개의 지방구 크기가 증가하는 현상을 영상화하는 데 성공했다. 이와 함께 지방구의 크기 증가가 간세포 핵의 위치변화를 일으키고 결국 간세포 모양의 변화를 일으키는 현상을 고해상도 영상화를 통해 확인했다.
김 연구팀이 독자적으로 개발한 최첨단 고해상도 3차원 생체현미경 기술은 살아있는 생체 내부 간의 미세환경을 이루는 다양한 구성성분(세포, 혈관, 지질, 콜라겐 외 생체분자)들을 동시에 실시간으로 영상촬영이 가능해 비알콜성 지방간 질환을 비롯한 다양한 간 질환 연구와 치료제 개발과정에 다양하게 활용될 것으로 기대된다.
특히 이 3차원 생체현미경 기술은 우리 대학 교원창업기업인 아이빔테크놀로지(IVIM Technology, Inc)를 통해 상용화돼 올 인원 생체현미경 모델명인 'IVM-CM'과 'IVM-MS'로 2019년 10월부터 출시되고 있는데 기초 의·생명 연구의 차세대 첨단 영상장비로서 미래 글로벌 바이오헬스 시장의 핵심 장비로 벌써부터 주목받고 있다.
※ MCD diet는 지방간을 유도하기 위한 특수 사료를 의미하며 생쥐에게 섭취시키면 빠르게 지방간이 생긴다.
김 교수는 "비알콜성 지방간을 포함한 다양한 질환의 3차원 생체현미경을 이용한 실시간 고해상도 영상기술은 질환의 진행에 따른 세포 수준의 다양한 변화의 정밀한 관찰이 가능하다ˮ라며 "3차원 생체현미경은 미래 바이오헬스 산업에서 여러 인간 질환의 진단 및 치료제 개발에 획기적인 도움을 줄 것ˮ이라고 말했다.
나노과학기술대학원 문지은 박사과정 학생이 제1 저자로 참여한 연구팀 논문은 미국광학회가 발간하는 국제 학술지 '바이오메디컬 옵틱스 익스프레스(Biomedical Optics Express)' 誌 8월 19일 字에 실리는 한편 편집장 선정(Editor's pick) 우수 논문으로 주목받았다. (논문명 : Intravital longitudinal imaging of hepatic lipid droplet accumulation in a murine model for nonalcoholic fatty liver disease)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 이공분야기초연구사업의 지원을 받아 이뤄졌다.
2020.09.14 조회수 22924 -
부작용 없는 간경변 치료법 개발
- 환자 중 70% 증상 호전돼, 간이식 외 치료법이 없던 간경변 치료길 열려 -- KAIST 의과학대학원, 연세대학교 의과대학과 공동으로 기초와 임상을 연계한 중개연구의 쾌거 -
새로운 방식의 간경변 치료법이 개발됐다. 환자 중 70%가 증상이 호전되는 것을 발견했으며, 자신의 골수를 이용하기 때문에 간이식이 어려운 중증 간질환자들에게 시도해 볼 수 있는 치료가 가능해 질 것으로 기대된다.
우리 학교 의과학대학원 정원일 교수와 연세대학교 의과대학 김자경 교수 연구팀이 공동으로 자가골수세포를 이용해 부작용 없는 간경변 치료법을 개발했다.
간경변증은 간염바이러스 또는 알코올 등에 의한 간 손상시 간성상세포들이 비정상적으로 콜라겐을 분비해서 간이 딱딱해지는 것을 말한다.
이 질병은 전 세계적으로 높은 사망률을 보이는 질환으로써 치료약이 개발돼 있지 않다. 따라서 환자들은 간 이식을 통해 수명을 연장할 수 있으나 이식할 수 있는 간의 부족, 높은 수술비용, 그리고 면역억제제 부작용 등의 어려움이 있었다.
연구팀은 자가골수세포를 투여한 간경변 환자들이 24시간 이후부터 혈중 인터류킨-10이라는 생체물질이 증가하는 것을 관찰했다. 인터류킨-10은 간성상세포들의 콜라겐 분비를 억제하고, 염증을 억제하는 조절 T세포를 증가시켜 결과적으로 간기능을 호전시켰다.
임상연구결과 간경변 환자 15명 중 10명의 증상이 호전되는 것을 관찰해 간경변 환자들을 치료 할 수 있는 길이 열리는 근거를 제시했다.
자가골수세포를 이용한 간경변 치료는 면역부작용이 없고, 환자 자신의 몸에서 쉽게 얻어낼 수 있고, 현재 한 번의 시술만으로도 그 효과를 볼 수 있는 게 커다란 장점이다.
또한, 기존에 실시해오던 간이식과 같은 시술법보다 훨씬 더 저렴하기 때문에 환자들의 부담도 크게 감소될 것으로 전망된다.
이와 함께 효능이 없는 나머지 30%의 환자들은 빠른 시간 내에 간이식과 같은 다른 치료법으로 유도할 수 있는 큰 장점을 가지고 있다.
정원일 교수는 “증가하는 지방간과 C형간염 환자 및 비정상적인 음주문화로 인한 간질환이 심각한 문제로 다가오고 있지만 간이식 외에 마땅한 치료법이 없다”며 “이번 연구결과를 기반으로 미래를 준비한다면 막대한 사회적 및 경제적 파급효과가 있을 것으로 예상 된다”고 말했다.
또 유욱준 KAIST 의과학대학원 책임교수는 “이번 연구는 기초와 임상연구를 접목한 대표적 중개연구로 ‘기초 의과학 연구를 통해 의과대학을 졸업한 의사학생들을 훌륭한 박사로 성장시킨다’는 학과의 설립취지와 맞물리는 성공적인 사례”라고 말했다.
한편, 2009년부터 보건복지부 중개연구 및 교육과학기술부 핵심공동연구 사업 등의 일환으로 지난 3년간 수행된 이번 연구는 간 치료 분야에서 권위 있는 학술지인 ‘헤파톨로지(Hepatology, IF=10.885)’ 온라인판에 4월 27일자로 게재됐다.
붙임 : 보충자료, 그림설명
□ 보충자료
【기초와 임상을 연계한 중개연구】이번 연구는 기초와 임상 연구를 접목한 대표적인 중개연구(translational research)로써 ‘기초 의과학 연구를 통해 의과대학을 졸업한 의사학생들을 훌륭한 M.D.-Ph.D.로 성장시킨다’는 카이스트 의과학대학원의 설립취지와 맞물리는 성공적인 사례이다.
본 연구의 제일 저자인 ▲ 서양권 학생(2009년 입학)은 연세대학교 의과대학을 졸업하고 세브란스 병원에서 전문의 수련을 받은 후 본 카이스트 의과학대학원의 박사과정으로 입학한 학생으로 3년간의 고된 연구과정을 모범적으로 수행하여 왔으며 카이스트 의과학대학원 ▲ 정원일 교수는 수의사이자 동물실험 전문가로서 임상적 결과와 동물실험의 결과를 접목해 비교 및 분석을 실시하였으며 본 연구를 주도하였다.
▲ 연세대학교 의과대학 김자경 교수팀은 환자의 자가골수세포 치료를 한국에서 유일하게 수행중인 팀으로써 지난 3년간 환자의 선별, 시술 및 임상적 자료를 수집하고 분석하는 실험을 실시하여 왔다.
따라서 본 연구결과는 이들의 연구가 삼위일체되어 수행된 성공적인 중개연구로써 이러한 결과들을 활용하여 앞으로 본격적인 임상시술 및 추가 연구가 수행될 것으로 예상된다.
【경제적 가치 및 파급효과】우리나라에서 간질환의 사회적 경제적 지출액은 연간 약 2조 6,000억원 정도이며, 요양급여 지출액은 년간 약 3,550억원, 그 수혜자들은 166만명에 다다른다. 여기에 반해 아직까지 마땅한 치료법이 없어 환자들 스스로가 민간치료법에 의존하거나 간이식을 받는 것이 대부분이다.
현재 국내에서는 B형간염 예방접종에 따라 앞으로 B형간염유래 간경변증은 점차 줄게 될 것이나, 증가하는 C형간염 및 비정상적인 음주문화로 인한 간질환은 향후 20-30년 이후에 가장 심각한 문제가 될 것이라 예상된다.
따라서 본 연구결과의 가시적인 성과들을 기반으로 하여 미래를 준비할 수 있다면 막대한 사회적 및 경제적 이익이 있을 것으로 예측된다.
□ 그림설명
그림 1. 혈관으로 주입된 골수세포(녹색)가 간 내로 이동하여 간성상세포(붉은색)를 억제하는 것이 관찰됨(간조직 사진)
그림 2. 세포배양 실험에서도 간성상세포와 골수세포를 공동배양 시 강력하게 밀착하여 작용하는 것을 관찰(좌측 골수세포 주입직후, 우측 12시간 경과후)
그림 3. 간성상세포와 결합한 골수세포들이 IL-10을 분비하고 (좌측) 이들 세포들의 모양을 관찰한 바 우측에서와 같이 CD11b와 Gr1을 발현하는 미성숙 골수세포임을 확인함
그림 4. 골수에 들어있는 여러 종류의 골수세포들 중 특정 세포마커(CD11b와 Gr1)를 발현하는 골수세포들이 간으로 이동을 하게 된 후, 인터류킨-10이라는 물질을 분비함으로써 간경변을 유발시키는 간성상세포를 직접적으로 억제하거나 수여자 몸속에 존재하는 조절 T 세포의 활성을 유도하여 간접적으로 간성상세포의 활성을 억제하여 간경변을 치료하는 기전임.
2012.05.23 조회수 13546