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심리적 공포기억 조절 뇌 회로 최초 규명-트라우마 치료 새 전기
자연재해, 사고, 폭력 등 위협적인 상황은 뇌에 공포 기억을 남긴다. 하지만, 과도하거나 왜곡된 공포 기억 형성은 PTSD, 불안장애, 우울증 등 심각한 정신질환으로 이어질 수 있다. 그렇다면 신체적 고통을 직접 경험했을때의 공포와, 심리적 불안으로 겪은 고통의 기억은 뇌에서 어떻게 구분되며 조절될까? KAIST 연구진은 신체적 고통 없이 심리적 불안과 공포에 의한 공포 기억 형성에 특화된 뇌 회로를 세계 최초로 규명했으며, 이 회로를 타켓으로 한 맞춤형 트라우마 치료법 개발 가능성을 열었다.
우리 대학 생명과학과 한진희 교수 연구팀은 생쥐 모델을 이용한 실험을 통해, 감각적 고통 없이 심리적 위협만으로 유도되는 공포 기억의 형성을 조절하는 핵심 뇌 회로인 pIC-PBN회로*를 규명했다.
*pIC–PBN 회로: 후측 대뇌섬엽(pIC, posterior insular cortex)에서 외측 팔곁핵(PBN, parabrachial nucleus)으로 이어지는 하향 신경 경로로, 심리적 고통 정보를 전달하는 전용 회로임을 새롭게 밝혀냄
기존에는 뇌의 외측 팔곁핵(PBN)이 척수에서 통각 정보를 전달받는 통각 상행 경로의 일부로만 알려져 있었으나, 연구팀은 비통각적 위협 자극에 의해서도 PBN이 공포학습에 필수적으로 기능한다는 새로운 사실을 밝혔다.
이번 연구는 ‘정서적 고통’과 ‘신체적 고통’이 서로 다른 뇌 신경회로에 의해 처리된다는 사실을 세계 최초로 실험적으로 입증한 사례로 평가된다. 특히, 정서적 고통을 전달하는 데 특화된 신경 회로(pIC-PBN)를 명확히 제시함으로써, 신경과학 분야에서 큰 학술적 의의를 지닌다.
이번 연구의 제 1저자인 한준호 박사는 연구의 출발점을 이렇게 설명한다.
“저희 강아지 ‘레고’는 오토바이를 무서워한다. 실제로 부딪치진 않았지만 오토바이가 빠르게 다가온 경험 이후로 오토바이 소리만 들어도 겁을 먹는다. 사람도 마찬가지로. 사고를 실제로 겪지 않더라도, 사고가 날 뻔한 경험이나 자극적인 미디어 노출만으로도 공포 기억이 생기고, 결국 PTSD로 이어질 수 있다.”
이어 “지금까지 공포 기억에 관한 연구는 신체적 고통에 기반한 실험에 의존해 왔으나, 실제 인간의 공포 기억은 신체적 고통보다는 심리적 위협에 의해 형성되는 경우가 훨씬 많다. 그럼에도 불구하고 이러한 심리적 위협을 처리하는 뇌 회로에 대해서는 거의 알려진 바가 없었다.”
연구팀은 심리적 위협을 처리하는 뇌 회로를 알아보기 위하여 전기 자극이 아닌 시각적 위협 자극을 사용하는 새로운 공포 조건화 실험 모델을 개발했다.
생쥐는 포식자가 위에서 빠르게 접근하는 상황에서 본능적으로 공포 반응을 보이는데, 연구팀은 이를 활용해 천장 화면에 빠르게 커지는 그림자를 제시함으로써 생쥐가 포식자에게 공격당하는 듯한 위협을 경험하게 하였다. 이 실험을 통해, 통각 없이도 심리적 위협만으로 공포 기억이 형성될 수 있음을 입증했다.
이 새로운 행동 실험 모델과 함께, 연구팀은 신경세포의 활성을 정밀하게 조절하는 화학유전학 및 광유전학 기법을 활용하여, 외측 팔곁핵(PBN)이 시각적 위협만으로도 공포 기억이 형성된다는 사실을 규명하였고 나아가 연구팀은 PBN으로 정보를 전달하는 상위 뇌 영역을 분석했다. 이에 따라, 부정적 정서와 고통 처리에 중요한 역할을 하는 후측 대뇌섬엽(pIC)이 PBN과 직접 연결되어 있음이 밝혀졌다.
특히 시각적 위협 자극 이후, pIC에서 PBN으로 신호를 보내는 뉴런들이 활성화되며, 이 신호가 PBN 뉴런의 활성에 필수적인 역할을 한다는 사실도 확인되었다.
연구 결과, pIC–PBN 회로를 인위적으로 억제하면 시각적 위협에 따른 공포 기억 형성이 현저히 감소하지만, 선천적인 공포 반응이나 통각 기반의 공포 학습에는 영향을 주지 않는다는 점도 규명했다. 반대로 이 회로를 인위적으로 활성화하는 것만으로도 공포 기억이 유도되어, pIC–PBN 회로가 심리적 위협 정보를 처리하고 학습을 유도하는 핵심 경로임이 드러났다.
한진희 교수는“이번 연구는 PTSD, 공황장애, 불안장애 등 정서적 고통을 주 증상으로 하는 정신질환의 발병 메커니즘을 이해하고, 맞춤형 치료법을 개발하는 데 중요한 토대를 마련할 것”이라고 밝혔다.
생명과학과 한준호 박사 (제 1저자), 서보인 박사과정(제 2저자)이 수행한 논문은 국제 학술지 사이언스 어드밴시스(Science Advances)에 2025년 5월 9일 자 온라인 게재되었다.
※ 논문명 : Han, J., Suh, B., & Han, J. H. (2025). A top-down insular cortex circuit crucial for non-nociceptive fear learning. Science Advances (https://doi.org/10.1101/2024.10.14.618356)
※ 저자 정보 : Junho Han(KAIST, 제1저자), Boin Suh(KAIST, 제2저자), and Jin-Hee Han(KAIST, 교신저자)
본 연구는 과학기술정보통신부 뇌과학원천기술개발사업과 뇌기능규명조절기술개발사업의 지원을 받아 수행되었다.
2025.05.15 조회수 6645 -
정확한 우울증 예측 이제는 손목에서 가능하다
정신질환 팬데믹이 발생했다. 전 세계적으로 약 10억 명이 크고 작은 정신질환을 앓고 있다. 한국도 더욱 심각하여 현재 우울증 및 불안장애 환자는 약 180만 명이며 총 정신질환자는 5년 새 37% 증가하여 약 465만 명이다. 한미 공동 연구진이 웨어러블 기기를 통해 수집되는 생체 데이터를 활용해 내일의 기분을 예측하고, 나아가 우울증 증상의 발현 가능성을 예측하는 기술을 개발했다.
우리 대학 뇌인지과학과 김대욱 교수 연구팀이 미국 미시간 대학교 수학과 대니엘 포저(Daniel B. Forger) 교수팀과 공동연구로 스마트워치로부터 수집되는 활동량, 심박수 데이터로부터 교대 근무자의 수면 장애, 우울감, 식욕부진, 과식, 집중력 저하와 같은 우울증 관련 증상을 예측하는 기술을 개발했다고 15일 밝혔다.
WHO에 따르면 정신질환의 새로운 유망한 치료 방향은 충동성, 감정 반응, 의사 결정 및 전반적인 기분에 직접적인 영향을 주는 뇌 시상하부에 위치한 생체시계(circadian clock)와 수면(sleep stage)에 중점을 두는 것이다.
하지만 현재 내재적 생체리듬(endogenous circadian rhythms)과 수면 상태를 측정하기 위해서는 하룻밤 동안 30분 간격으로 피를 뽑아 우리 몸의 멜라토닌 호르몬 농도 변화를 측정하고 수면다원검사(polysomnography, PSG)를 수행해야 한다. 이 때문에 병원 입원이 불가피하여, 통원 치료를 받는 정신질환자가 대부분인 실제 의료 현장에서 두 요소를 고려한 치료법 개발은 지난 반세기 동안 큰 진전이 없었다. 더불어 검사 비용 또한 무시할 수 없어(PSG: 보험료 적용 없을 시 약 100만원) 사회적 약자는 현재 정신건강치료의 사각지대에 있다.
이러한 문제를 극복하기 위한 해결책은 공간의 제약 없이 실시간으로 심박수, 체온, 활동량 등 다양한 생체 데이터를 손쉽게 수집할 수 있다는 웨어러블 기기다. 그러나 현재 웨어러블 기기는 생체시계의 위상과 같은 의료 현장에서 필요로 하는 바이오마커(Biomarker)의 간접적인 정보만을 제공하는 한계를 가지고 있다.
공동연구팀은 스마트워치로부터 수집된 심박수와 활동량 시계열 데이터 등 매일 변화하는 생체시계의 위상을 정확히 추정하는 필터링(Filtering) 기술을 개발했다. 이는 뇌 속 일주기 리듬을 정밀하게 묘사하는 디지털 트윈(Digital twin)을 구현한 것으로, 이를 활용해 일주기 리듬 교란을 추정하는 데 활용될 수 있다.
이 생체시계 디지털 트윈의 우울증 증상 예측 활용 가능성을 미시간 대학교 신경과학 연구소의 스리잔 센(Srijan Sen) 교수 및 정신건강의학과의 에이미 보너트(Amy Bohnert) 교수 연구팀과의 협업을 통해 검증했다.
협업 연구팀은 약 800명의 교대 근무자가 참여한 대규모 전향 코호트 연구를 수행해 해당 기술을 통해 추정된 일주기 리듬 교란 디지털 바이오마커가 내일의 기분과 우울증의 대표적인 증상인 수면 문제, 식욕 변화, 집중력 저하, 자살 생각을 포함한 총 6가지 증상을 예측할 수 있음을 보였다.
김대욱 교수는 “수학을 활용해 그동안 잘 활용되지 못했던 웨어러블 생체 데이터를 실제 질병 관리에 적용할 수 있는 실마리를 제공하는 연구를 진행할 수 있어 매우 뜻깊다”라며, “이번 연구를 통해 연속적이고 비침습적인 정신건강 모니터링 기술을 제시할 수 있을 것으로 기대된다. 이는 현재 사회적 약자들이 우울증 증상을 경험할 때 상담센터에 연락하는 등 스스로 능동적인 행동을 취해야만 도움을 받을 수 있는 문제를 해결해, 정신건강 관리의 새로운 패러다임을 제시할 것으로 보인다”고 말했다.
뇌인지과학과 김대욱 교수가 공동 제1 저자 및 교신저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘npj Digital Medicine’ 12월 5일 온라인판에 게재됐다. (논문명: The real-world association between digital markers of circadian disruption and mental health risks) DOI: 10.1038/s41746-024-01348-6
한편 이번 연구는 KAIST 신임교원 연구지원사업, 미국 국립과학재단, 미국 국립보건원, 미국 육군연구소 MURI 프로그램의 지원을 받아 수행됐다.
2025.01.15 조회수 9332 -
빛으로 기억 조절해 정신질환 치료 가능성 열어
우리 뇌에 과도한 기억이 형성되면 극심한 공포와 관련된 기억이 제대로 소멸되지 않아 발생하는 PTSD 같은 정신질환의 원인이 된다고 한다. 우리 연구진이 빛으로 단백질의 활성을 조절하는 광유전학 기술을 개발하고 이를 통해 과도한 기억 형성을 억제해 PTSD의 발생을 줄일 수 있는 가능성을 열어 화제다.
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 뇌에서 기억 형성을 조절하는 새로운 메커니즘을 밝혀냈다. 연구팀은 다양한 뇌 신경전달물질들에 의해 활성화되는 대표적인 세포내 신호전달분자효소인 PLCβ1 단백질*에 집중했다. 이번 연구는 기억 형성과 소멸을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 단백질(PLCβ1)의 기능을 규명하였으며, PTSD와 같은 과도한 기억 형성에 의한 정신질환의 새로운 분자적 기전을 밝히는데 기여했다.
*PLCβ1 단백질: 인산지질 가수분해효소 C 베타 1
우리 뇌는 매일 다양한 경험을 통해 새로운 기억을 형성하고 소멸시킨다. 기억 형성과정은 해마라는 뇌 부위에서 이루어지며, 여기서는 양성적 신호와 음성적 신호가 균형을 맞추어 최적의 기억 형성을 유지한다. 그러나 양성 조절 인자가 부족하면 기억 형성에 문제가 생기고, 음성 조절 인자가 손상되면 과도한 기억이 형성된다. 이러한 과도한 기억 형성은 PTSD와 같은 정신질환의 원인이 될 수 있다.
허원도 교수 연구팀은 세계 최초로 단백질(PLCβ1)이 해마에서 기억 억제자로 작용하여 과도한 기억 형성을 억제하는 중요한 역할을 하는 등 동 단백질이 해마에서 특히 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다.
연구팀은 단백질(PLCβ1)을 결핍시킨 마우스에서 과도한 기억 형성과 공포 반응이 증가하는 것을 발견하였고, 반대로 동 단백질이 과발현하거나 광유전학으로 활성화시키면 과도한 공포 반응이 억제되는 것을 확인하였다. 이는 동 단백질이 기억 형성 초기 단계에서 중요한 역할을 하며, 적절한 기억 형성을 유도함을 의미한다.
연구팀은 빛으로 제어하는 광유전학 기술을 개발하여 단백질(PLCβ1)의 기능을 정밀하게 조절하였다. 이 기술은 빛을 이용해 특정 단백질을 활성화하거나 비활성화할 수 있어, 뇌의 특정 부위에서 일어나는 신경 활동을 정밀하게 제어할 수 있다. 이를 통해 연구팀은 동 단백질이 기억 형성 초기 단계에서 중요한 역할을 한다는 것을 입증하였다. 이는 광유전학 기술이 신경 과학 연구뿐만 아니라 PTSD와 같은 정신질환 원인 규명 및 치료에도 혁신적인 도구가 될 수 있음을 보여주는 결과이다.
단백질(PLCβ1) 결핍 마우스에서 나타난 과도한 공포 반응은 PTSD 환자의 증상과 유사하다. 연구팀은 동 단백질 활성화가 극심한 스트레스로 인해 과도한 공포 기억이 형성되는 마우스 모델에서 공포 반응을 감소시킬 수 있음을 확인하였다. 이는 동 단백질이 PTSD와 같은 정신질환의 원인에 중요한 역할을 하며 동 단백질을 조절함으로써 과도한 기억 형성을 억제해 PTSD의 발생을 줄일 수 있는 가능성이 열린 것이다.
교신저자인 허원도 교수는 "이번 연구는 단백질(PLCβ1)이 해마에서 기억 형성 초기 단계에서 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈으며, 이는 PTSD와 같은 정신질환의 새로운 치료 가능성을 제시한다. 그리고 동 단백질의 기능을 정밀하게 조절함으로써 과도한 공포 기억 형성을 억제할 수 있는 방법을 개발할 수 있을 것으로 기대되며, 이는 정신질환 치료에 혁신적인 돌파구가 될 수 있을 것이다"고 말했다. 아울러 “실제 치료에 적용되거나 동 단백질 신호 억제가 다른 뇌 기능에 어떤 영향을 미치는지, 그리고 인간에게 적용 가능한지에 대한 임상 연구가 추가적으로 필요하다.” 고 첨언했다.
생명과학과 이진수 박사가 제1 저자로 수행한 이번 연구는 저명 국제 학술지 ‘사이언스 어드밴스(Sciences Advances)’2024년 7월호 인쇄판에 게재될 예정이며, 2024년 6월 28일자로 온라인판에 게재됐다. (논문명: Phospholipase C beta 1 in the dentate gyrus gates fear memory formation through regulation of neuronal excitability). (Impact Factor: 13.6). (DOI: 10.1038/s41592-023-02122-4)
한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부 중견연구사업, KAIST 글로벌특이점 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.15 조회수 12839 -
아동 학대로 인한 정신질환 발병 원인 최초 규명
아동기 시 부모에게서 떨어져서 방치되거나 학대를 받을 경우, 극심한 스트레스 현상이 일어난다. 이러한 스트레스 상황을 겪게 되면 성인으로 성장하는 과정 동안 뇌 신경 회로망 및 기능이 크게 변화되어 조현병 및 우울증과 같은 정신질환이 발생될 수 있다. 하지만 현재까지 아동기 스트레스에 따른 정신질환의 원인과 그 제어 방법에 대해서는 정확히 알려진 바가 없다.
우리 대학 생명과학과 정원석 교수 연구팀이 아동 학대 및 방임 등의 아동기 스트레스로 인해 발병되는 정신질환이 별아교세포의 과도한 시냅스 제거에서 기인함을 최초로 규명해 면역 관련 최고 국제 학술지인 ‘이뮤니티(Immunity)’에 발표했다고 1일 밝혔다.
정원석 교수 연구팀은 뇌에서 면역기능을 담당하는 별아교세포가 스트레스 호르몬에 반응하여 과도하게 흥분성 시냅스를 제거하는 현상이, 아동 학대 및 방임에 따른 정신질환 발병의 주요 원인임을 최초로 규명하였다. 과도한 스트레스가 다양한 정신질환의 원인으로 작용할 수 있음이 임상적으로 알려져 있었지만, 그 정확한 발병 기전은 알려지지 않았기 때문에 이번 연구는 스트레스로 인한 정신질환의 예방 및 치료에 크게 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 미국식품의약국 (FDA)에서 승인된 임상 약물 스크리닝을 진행해 별아교세포의 외부 물질을 잡아 먹어 제거하는 역할(포식 작용)을 조절하는 새로운 기작을 발굴했다. 그 결과, 연구팀은 스트레스 호르몬이라 불리는 합성 글루코코르티코이드(synthetic glucocorticoid)가 별아교세포의 포식 작용을 비정상적으로 크게 높이는 것을 발견했다. 글루코코르티코이드는 당대사, 항염증 등 생명 유지에 필요한 역할을 하는 한편 스트레스와 같은 외부 자극에 의해 분비돼 신체가 대응할 수 있도록 한다. 하지만 만성 스트레스로 인해 글루코코르티코이드에 과도하게 장기간 노출되면 우울증, 인지장애, 불안 증세와 같은 다양한 정신질환이 발병할 수 있다.
연구팀은 아동기 스트레스로 인한 별아교세포의 기능 변화를 이해하고자 아동기 사회성 결핍(early social deprivation) 생쥐 모델을 활용했고, 그 결과 스트레스 호르몬이 별아교세포의 글루코코르티코이드 수용체 (glucocorticoid receptor; GR)와 결합해 별아교세포의 포식 작용에 중요한 역할을 하는 MERTK(Mer Tyrosine Kinase)라는 수용체의 발현을 크게 증가시킴을 알아냈다. 놀랍게도 별아교세포는 증가된 MERTK를 통해 다양한 대뇌 피질에 존재하는 특정 신경 세포의 흥분성 시냅스만을 선택적으로 잡아 먹어 감소시켰으며, 이로 인한 비정상적인 신경 회로망 형성으로 추후 성인기에 사회성 결핍과 우울증 같은 복합적인 행동 이상이 일어남을 발견했다.
뿐만 아니라 연구팀은 별아교세포와 함께 뇌 면역 기능에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려진 미세아교세포는 아동기 사회성 결핍 쥐 모델에서의 시냅스 제거에는 전혀 참여하고 있지 않음을 관찰했다. 이는 아동기 스트레스 상황에서 미세아교세포가 아닌 별아교세포가 특이적으로 스트레스 호르몬에 반응해 뇌의 환경을 조절하고 있음을 확인한 것이다.
연구팀은 이 같은 발견이 인간에게도 적용될 수 있는지를 알아보기 위해, 인간 만능 유도 줄기세포에서 유래한 뇌 오가노이드를 활용해 스트레스 호르몬에 대한 반응을 확인했다. 중요하게도 연구팀은 인간 뇌 오가노이드에서도 스트레스 호르몬에 의해 별아교세포의 글루코코르티코이드 수용체와 포식 수용체가 모두 활성화됨을 발견했으며, 또한 별아교세포가 흥분성 시냅스를 과도하게 제거함을 확인했다. 이로써 스트레스 반응에 대한 쥐와 인간의 시냅스 조절 메커니즘이 같음을 보임으로써, 연구팀은 이번 발견이 인간의 정신질환 치료에도 응용될 수 있음을 제시했다.
정원석 교수는 “지금까지 아동기 스트레스와 뇌 질환 발병의 메커니즘은 잘 밝혀져 있지 않았지만, 이번 연구를 통해 과도한 별아교세포의 포식 작용이 정신질환 발병에 있어 중요한 원인이 될 수 있음을 최초로 증명했다”고 언급하며 “추후 다양한 뇌 질환의 이해와 치료에 있어서 별아교세포의 면역기능 조절이 근본적인 타겟으로 응용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.
우리 대학 생명과학과 변유경, 김규리 박사과정 학생과 김남식 박사후연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 셀(Cell) 자매지이자 면역 관련 최고 국제 학술지인 `이뮤니티 (IMMUNITY)' 7월 31일 字 온라인 출판됐다. (논문명 : Stress induces behavioral abnormalities by increasing expression of phagocytic receptor MERTK in astrocytes to promote synapse phagocytosis).
한편 이번 연구는 연구재단 중견 연구, 뇌질환극복연구사업, 뇌기능 규명 조절 기술 개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.08.01 조회수 10721