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인공지능으로 코로나19 치료제 팍스로비드와 기존 약물간 반응 예측 고도화
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀이 인공지능 기반 약물 상호작용 예측 기술을 고도화해, 코로나19 치료제로 사용되는 팍스로비드(PaxlovidTM) 성분과 기존 승인된 약물 간의 상호작용 분석 결과를 논문으로 발표했다고 16일 밝혔다. 이번 논문은 국제저명학술지인 「미국국립과학원회보 (PNAS)」誌’ 3월 13일자 온라인판에 게재됐다.
※ 논문명 : Computational prediction of interactions between Paxlovid and prescription drugs
※ 저자 정보 : 김예지(한국과학기술원, 공동 제1 저자), 류재용(덕성여자대학교, 공동 제1 저자), 김현욱(한국과학기술원, 공동 제1 저자), 이상엽(한국과학기술원, 교신저자) 포함 총 4명
연구팀은 이번 연구에서 2018년에 개발한 인공지능 기반의 약물 상호작용 예측 모델인 딥디디아이(DeepDDI)를 고도화한 딥디디아이2(DeepDDI2)를 개발했다. 딥디디아이2는 기존 딥디디아이가 예측하는 86가지 약물 상호작용 종류보다 더 많은, 총 113가지의 약물 상호작용 종류를 예측한다.
연구팀은 딥디디아이2를 이용하여 코로나19 치료제인 팍스로비드*의 성분(리토나비르, 니르마트렐비르)과 기존에 승인된 약물 간의 상호작용 가능성을 예측하였다. 연구팀은 코로나19 환자 중 고위험군인 고혈압, 당뇨병 등을 앓고 있는 만성질환자가 이미 약물을 복용하고 있어, 약물 상호작용 및 약물 이상 반응이 충분히 분석되지 않은 팍스로비드를 복용 시 문제가 될 수 있다는 점에 착안해 이번 연구를 수행했다.
* 팍스로비드 : 팍스로비드는 미국 제약사인 화이자가 개발한 코로나19 치료제로, 2021년 12월 미국 식품의약국(FDA)의 긴급사용승인을 받았다.
연구팀은 팍스로비드의 성분인 리토나비르와 니르마트렐비르가 2,248개의 승인된 약물과 어떤 상호작용을 하는지, 딥디디아이2를 이용해 예측했다. 예측 결과 리토나비르는 1,403개의 승인된 약물과, 니르마트렐비르는 673개의 승인된 약물과 상호작용이 있을 것으로 예측됐다.
또한, 연구팀은 예측 결과를 활용해, 약물 상호작용 가능성이 높은 승인 약물에 대해, 동일 기전을 갖되 약물 상호작용 가능성이 낮은 대체 약물들을 제안했다. 이에 따라, 리토나비르와의 약물 상호작용 가능성을 낮출 수 있는 대체 약물 124개와 니르마트렐비르와의 약물 상호작용 가능성을 낮출 수 있는 대체 약물 239개를 제안했다.
이번 연구 성과를 통해 약물 상호작용을 정확하게 예측할 수 있는 인공지능 모델을 활용하는 것이 가능해졌으며, 이는 신약 개발 및 약물 처방 시 유용한 정보를 제공함으로써, 디지털 헬스케어, 정밀의료 산업 및 제약 산업에서 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.
이상엽 특훈교수는 "이번 연구 결과는 실험과 임상을 통해 검증된 것은 아니므로 100% 의존해서는 안된다“고 강조하면서 ”팬데믹과 같이 긴급한 상황에서 신속하게 개발된 약물을 사용할 때, 예측된 약물 상호작용 유래 약물 이상 반응결과를 전문의가 미리 검토하여 약을 처방할 때 도움을 줄 수 있다는 점에서 의미가 있다"고 말했다.
한편 이번 연구는 과기정통부가 지원하는 KAIST 코로나대응 과학기술 뉴딜사업과 바이오·의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.03.16
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약물 상호작용 예측하는 美 FDA 수식, 틀렸다
여러 약물을 동시에 복용하면, 약물간의 상호작용에 의해 약효가 달라질 수 있다. 우리 대학 수리과학과 김재경 교수 연구팀(기초과학연구원 수리 및 계산 과학 연구단 의생명 수학 그룹 CI)은 채정우‧김상겸 충남대약대 교수팀과 공동으로 미국 식품의약국(FDA)이 사용을 권장하는 약물 상호작용 예측 수식이 부정확했던 원인을 규명하고, 정확도를 2배 이상 높인 새로운 수식을 제시했다.
체내 흡수된 약물은 간을 비롯한 여러 장기의 효소에 의해 대사되어 체내에서 사라진다. 두 가지 이상의 약을 함께 복용할 경우, 하나의 약이 다른 약의 대사를 변화시켜 체외 배설을 촉진하거나 억제할 수 있다. 목표로 한 치료 효과를 내지 못하거나 부작용이 발생할 가능성이 있다. 이를 ‘약물 상호작용(DDI)’이라고 한다.
약물 상호작용에 따라 약물의 제거 속도를 정확하게 예측하는 것은 의약품 처방 및 신약 개발에 있어 매우 중요하다. 의료진은 약물을 복합처방할 때 의약품 사용설명서에 명시된 약물 상호작용 정보를 토대로 처방을 내린다. 신약 개발 과정에서도 약물 상호작용을 필수로 연구하여 표시하도록 되어 있다.
FDA는 약물 상호작용을 평가하고, 다약제 복용 과정의 부작용을 최소화하기 위한 가이던스(Guidance‧지침서)를 1997년 처음 발행했다(2020년 1월 개정). 신약 개발과정에서 신약 후보물질과 시판된 모든 약물의 상호작용을 모두 평가하는 것이 현실적으로 불가능하기 때문에 FDA는 가이던스에서 제시한 수식을 활용해 약물 상호작용을 간접적으로 평가하도록 권고하고 있다.
문제는 이 수식의 정확도가 떨어진다는 점이다. FDA가 제시하는 수식은 효소의 반응속도를 설명하는 ‘미카엘레스-멘텐 식’을 기반으로 한다. 이 수식은 약물 대사에 관여하는 체내 효소의 농도가 낮다는 것을 전재로 한다. 연구진은 실제 간에서 약물 대사에 관여하는 효소 농도는 예측에 사용돼온 값보다 1000배 이상 높은 것으로 확인함으로써 기존 FDA 수식이 부정확한 원인을 찾았다.
채정우 충남대약대 교수는 “연구자들은 과학적인 근거가 부족한 인위적인 수를 곱하는 식으로 FDA의 수식을 보정해서 사용해왔다”며 “과거의 과학자들이 당시의 정설이던 천동설을 기반으로 행성의 움직임을 설명하기 위해 복잡한 궤도를 도입했던 것과 유사한 상황”이라고 말했다.
연구진은 수학-약학 협력연구를 통해 약물 상호작용을 설명할 수 있는 새로운 수식을 개발했다. 의심 없이 사용돼 온 기존 식 대신 효소의 농도에 상관없이 정확하게 약물의 대사 속도를 예측할 수 있는 새로운 수식을 유도했다.
이후, 새로 쓰인 수식을 이용해 약물 상호작용을 예측하고, 실제 실험으로 측정된 값과 비교했다. 그 결과, 인위적인 보정 없이도 예측 정확도가 2배 이상 증가한 것으로 확인됐다. 기존 FDA 수식은 약물 상호작용을 2배의 오차범위 내에서 예측한 비율이 38%인데 반해, 수정된 식은 80%에 달했다.
생물학적 제제를 제외한 대부분의 의약품은 FDA 가이던스에 따라 약물의 상호작용을 평가한다. 이 결과는 약효와 부작용에 직결된다. 정확한 수식을 활용한 약물 상호작용 연구 및 약물 처방이 필요한 이유다.
김상겸 충남대약대 교수는 “약물 상호작용 예측 정확도의 개선은 신약개발의 성공률과 임상에서의 약물 효율을 높이는데 기여할 것”이라며 “임상약리학 분야 최고의 저널에 논문을 발표한 만큼, 이번 연구결과에 따라 FDA 가이던스가 수정될 것으로 기대한다”고 말했다.
김재경 교수는 “수학과 약학의 협력 연구 덕분에 당연히 정답이라고 생각했던 수식을 수정하고, 인류의 건강한 삶을 위한 단서를 찾을 수 있었다”며 “미국 FDA 가이던스에 ‘K-수식’이 들어가길 꿈꿔본다”고 말했다.
이번 연구결과는 2022년 12월 15일(한국시간) 임상약리학 분야 권위지인 ‘임상약리학 및 약물치료학(Clinical Pharmacology and Therapeutics, IF 7.051)’ 온라인 판에 실렸다.
※ 논문명: Beyond the Michaelis-Menten: Accurate Prediction of Drug Interactions through Cytochrome P450 3A4 Induction
2023.01.09
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인공지능 기반 약물 가상 스크리닝 기술로 신규 항암 치료제 발굴 성공
우리 대학 생명과학과 김세윤 교수 연구팀이 `약물 가상 스크리닝 기술을 이용한 신규 항암 치료제 개발'에 성공했다고 12일 밝혔다.
이번 연구 결과는 국제 학술지인 `세포 사멸과 질병(Cell Death & Disease)'에 지난 7월 12일 字 온라인 게재됐다.
※ 논문명 : Lomitapide, a cholesterol-lowering drug, is an anticancer agent that induces autophagic cell death via inhibiting mTOR
※ 저자 정보 : 이보아 (한국과학기술원, 공동 제1 저자), 박승주 (한국과학기술원, 공동 제1 저자), 이슬기 (한국과학기술원, 제2 저자), 오병철 (가천대학교 의과대학, 공동 저자), 정원석 (한국과학기술원, 공동 저자), 손종우 (한국과학기술원, 공동 저자), 김세윤 (한국과학기술원, 교신저자), 포함 총 10명
`엠토르(mTOR)'라고 알려진 신호전달 단백질은 많은 암세포에서 활성이 비정상적으로 높아져 있으며 또한 암뿐만 아니라 당뇨, 염증 및 노화와 같은 다양한 질병에서 핵심적인 역할을 한다. 특히 암을 유발하는 다양한 신호전달 경로가 엠토르 단백질을 통해 매개되기 때문에 많은 제약사에서 항암 치료제 개발의 목적으로 엠토르 저해제 개발에 많은 투자를 하고 있다.
자가포식(autophagy, 오토파지)으로 알려진 생명 현상은 세포 내 엠토르 단백질에 의해 활성 조절이 정교하게 매개되는 것으로 잘 알려져 있다. 자가포식이란 `세포가 자기 살을 먹는다'는 의미로, 영양분이 과도하게 부족하거나 세포 내외적 스트레스 조건에 처한 경우, 세포가 스스로 내부 구성물질들을 파괴해 활용함으로써 세포 내 항상성을 유지하는 일종의 방어기전이다.
이러한 자가포식 활성의 조절은 양날의 칼과 같이 작용하는 것으로 알려져 있으며, 이는 암, 당뇨와 같은 질환의 발생 및 치료에 이용 가능하다고 주목받고 있다. 암세포에 과도하게 활성화돼있는 엠토르 단백질의 활성을 저해하면 자가포식을 과도하게 증가시킬 수 있으며 이를 통해 암세포의 세포 사멸이 유도될 수 있다는 사실이 알려져 있으며 이를 바탕으로 자가포식 강화에 기반한 항암제 약물의 개발전략이 제시되고 있다.
이에 김세윤 교수 연구팀은 단백질의 3차원적 구조를 활용해 화합물과 표적 단백질 사이의 물리적 상호작용을 모델링하는 유효 결합 판별 기술에 기반한 약물 재창출 전략으로 엠토르 억제성 항암제 개발 연구를 수행했다.
약물 재창출은 이미 안전성이 검증된 FDA 승인 약물 또는 임상 진행 중인 약물군을 대상으로 새로운 적응증을 찾는 신약 개발 방식이다. 이 전략은 전통적으로 10년 이상 소요되는 신약 개발의 막대한 시간과 투자를 혁신적으로 단축할 수 있는 미래 시대 신약 개발전략이다.
연구팀은 FDA 승인 약물 또는 임상 시험 중인 약물에 기반한 데이터베이스를 통해 3,391종의 약물 라이브러리를 활용했다. 라이브러리의 모든 약물을 실험적으로 검증하기에는 연구비용과 시간이 많이 소요되므로, 3차 구조 모델링을 통한 유효 결합 판별 기술을 적용해 엠토르 활성 저해능력을 보이는 약물만 신속하게 스크리닝했다.
연구팀은 엠토르 단백질의 활성을 담당하는 효소 활성부위의 3차 구조 분석과 인공지능 기반 유효 결합 판별 기술을 도입해 후보 물질 발굴의 정확도와 예측도를 높이는 데 성공했다. 그리고 3차 구조를 타깃으로 약물 결합 분석 모듈을 도입해 가상 스크리닝의 정확도와 예측도를 높이는 데 성공했다. 이번 연구를 통해 개발된 기술의 가장 큰 특징은 타깃 단백질과 약물 간의 3차 구조 정보를 이용해 많은 양의 후보 성분들을 빠르고 정확하게 분석하고 결합 여부를 예측할 수 있는 것이다.
우리 대학 생명과학과 이보아 박사, 박승주 박사는 현재 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 치료제로서 임상에서 판매, 활용되고 있는 로미타피드(lomitapide) 약물의 엠토르 활성 억제 가능성을 예측했다. 연구팀은 생화학적 및 세포 생물학적 분석을 통해 로미타피드에 의한 엠토르 효소활성의 억제효능을 검증하는 데 성공했다. 대장암, 피부암 등의 암세포에 로미타피드를 처리할 경우, 암세포의 엠토르 활성이 효과적으로 억제되고 이후 과도한 자가포식이 유도됨으로써 암세포 사멸효과가 발생함을 다각적으로 확인해 로미타피드의 항암 효능을 확립했다.
또한 대장암 환자로부터 유래한 암 오가노이드(organoid)에 로미타피드를 처리할 경우, 기존의 화학 항암 치료제 대비 우수한 암세포 사멸 능력을 보였다. 나아가 최근 차세대 고형암 치료용 항암 전략으로 주목받고 있는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)와 로미티피드를 병행할 경우, 면역관문억제제의 단독 처리 대비 비약적으로 개선된 시너지 항암효과를 나타냄을 동물모델 연구를 통해 검증하는 데 성공했다.
연구팀이 발굴한 로미타피드의 항암 효능 성과는 향후 엠토르 억제 및 자가포식 기반 항암제 개발 및 임상적 활용에 적극 활용될 것으로 기대된다.
이러한 연구성과는 벤처창업으로 연계돼 이보아 박사, 박승주 박사, 이슬기 박사는 인공지능 기반 신약개발 전문기업 `에아스텍'을 공동창업했으며 중소벤처기업부 팁스(TIPS) 창업지원 프로그램에 선정되는 등 활발한 연구개발을 수행하고 있다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업, 선도연구센터, 창의도전연구사업 및 KAIX 포스트닥펠로사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.08.12
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실제 약물로 개발되는 단백질-리간드 상호작용 예측 인공지능 모델 개발
우리 대학 연구진이 물리화학적 아이디어를 인공지능 딥러닝에 접목해 기존의 방법보다 일반화 성능이 높은 단백질-리간드 상호작용 예측 모델을 개발했다. 리간드란 수용체와 같은 큰 생체 분자에 특이적으로 결합하는 물질을 말하며, 생체 내의 중요한 요소이자 의약품의 개발 등에 큰 역할을 한다.
화학과 김우연 교수 연구팀이 교원창업 인공지능 신약 개발 스타트업 HITS 연구진과 함께 물리 기반 삼차원 그래프 심층 신경망을 이용해 일반화 성능을 높인 단백질-리간드 상호작용 예측 모델을 개발했다고 17일 밝혔다.
약물 후보 분자를 발굴하기 위해서 타깃 단백질과 강하게 결합하는 리간드를 찾는 것이 중요하다. 하지만 유효 물질을 찾기 위해 수백만에서 수천만 개의 무작위 리간드 라이브러리를 대상으로 실험 전수 조사를 수행하는 것은 천문학적인 시간과 비용이 필요하다. 이러한 시간과 비용을 절감하기 위해 최근 단백질-리간드 상호작용 예측에 기반한 가상탐색(virtual screening) 기술이 주목받고 있다.
기존의 상호작용 예측 인공지능 모델들은 학습에 사용한 구조에 대해서는 높은 예측 성능을 보여주지만, 새로운 단백질 구조에 대해서는 낮은 성능을 보이는 과적합(over-fitting)이 문제가 됐다. 과적합 문제는 일반적으로 모델의 복잡도에 비해 데이터가 적을 때 발생한다. 이번 연구는 이러한 과적합 문제를 해결함으로써 다양한 단백질에 대해 고른 성능을 보여주는 예측 모델을 개발하는데 주안점을 뒀다.
연구진은 물리화학적 아이디어들을 딥러닝 모델에 적용해 모델의 복잡도를 줄임과 동시에 물리 시뮬레이션을 통해 부족한 데이터를 보강함으로써 과적합 문제를 해결하고자 하였다. 단백질 원자와 리간드 원자 사이의 거리에 따른 반데르발스 힘, 수소 결합력 등을 물리화학적 방정식으로 모델링하고, 매개변수를 딥러닝으로 예측함으로써 물리 법칙을 만족하는 예측을 가능하게 했다.
또한, 학습에 사용한 단백질-리간드 결정 구조가 실험적으로 판명된 가장 안정한 구조임에 착안했다. 부족한 실험 데이터를 보강하기 위해 불안정한 단백질-리간드 구조로 이루어진 수십만 개의 인공 데이터를 생성해 학습에 활용했고, 그 결과 생성된 구조에 비해 실제 구조를 안정하게 예측하도록 모델을 학습할 수 있었다.
연구진은 개발된 모델의 성능을 검증하기 위해 대조군으로 `CASF-2016 벤치마크'를 활용했다. 이 벤치마크는 다양한 단백질-리간드 구조들 사이에서 실험적으로 판명된 결정 구조에 근접한 구조를 찾는 도킹과 상대적으로 결합력이 큰 단백질-리간드 쌍을 찾는 스크리닝 등 실제 약물을 개발하는 과정에 필수적인 과제를 포함하고 있다. 검증 테스트 결과 기존에 보고된 기술에 비해 높은 도킹 및 스크리닝 성공률을 보여줬으며, 특히 스크리닝 성능은 기존에 보고된 최고 성능 대비 약 두 배 높은 수치를 보였다.
연구진이 개발한 물리 기반 딥러닝 방법론의 또 다른 장점은 예측의 결과를 물리적으로 해석 가능하다는 것이다. 이는 딥러닝으로 최적화된 물리화학 식을 통해 최종 상호작용 값을 예측하기 때문이다. 리간드 분자 내 원자별 상호작용 에너지의 기여도를 분석함으로써 어떤 작용기가 단백질-리간드 결합에 있어서 중요한 역할을 했는지 파악할 수 있으며, 이와 같은 정보는 추후 약물 설계를 통해 성능을 높이는 데 직접 활용할 수 있다.
공동 제1 저자로 참여한 화학과 문석현, 정원호, 양수정(현재 MIT 박사과정) 박사과정 학생들은 "데이터가 적은 화학 및 바이오 분야에서 일반화 문제는 항상 중요한 문제로 강조돼왔다ˮ며 "이번 연구에서 사용한 물리 기반 딥러닝 방법론은 단백질-리간드 간 상호작용 예측 뿐 아니라 다양한 물리 문제에 적용될 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
한국연구재단의 지원을 받아 수행된 이번 연구는 국제 학술지 `Chemical Science(IF=9.825)' 2022년 4월 13호에 표지 논문 및 `금주의 논문(Pick of the Week)'으로 선정됐다. (논문명 : PIGNet: a physics-informed deep learning model toward generalized drug–target interaction predictions, 논문 링크 : https://doi.org/10.1039/D1SC06946B)
2022.05.17
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위치 영상화가 가능한 약물 전달체 기술 개발
우리 대학 생명화학공학과 박현규 교수 연구팀이 중앙대 화학과 박태정 교수, 가천대 바이오나노학과 김문일 교수와의 공동 연구를 통해 중금속 흡착 단백질을 이용한 금속 나노입자 고효율 생합성 기술을 개발하고, 이를 이용해 위치 영상화가 가능한 약물 전달체를 개발했다고 7일 밝혔다.
우리 대학 생명화학공학과 졸업생 김문일 박사(現 가천대 교수), 중앙대 박찬영 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 미국화학회가 발행하는 국제 학술지 ‘ACS 어플라이드 머터리얼즈 앤 인터페이시스(Applied Materials and Interfaces)’ 2021년도 13호 표지 논문으로 선정됐다. (논문명: In situ biosynthesis of a metal nanoparticle encapsulated in alginate gel for imageable drug-delivery system)
현재 금속 나노입자의 합성에 주로 사용되고 있는 물리화학적 방법은 독성이 있는 환원제, 계면활성제 및 유기 용매의 이용이 필요해 약물전달체 등 생체 내에 사용하기 어려운 단점을 가지고 있다. 이를 극복하기 위해 환원력이 우수한 단백질을 미생물 내에 과발현해 금속 나노입자를 생합성하는 기술이 개발됐으나, 이 방법은 미생물이 받아들일 수 있는 금속 전구체의 종류 및 농도가 제한된다는 단점이 있다.
연구팀은 이러한 현행 기술의 한계를 극복하기 위해, 대장균에 중금속 흡착 단백질을 발현하는 플라스미드를 형질 전환해 단백질을 과발현한 후 이를 알지네이트 젤에 포집해 그 활성을 안정화하는 기술을 개발했다. 중금속 흡착 단백질을 포집한 알지네이트 젤은 다양한 종류의 금속 이온을 30분 이내로 빠르게 고농도로 흡착 및 환원시켜 금, 은, 자성 및 양자점 나노입자 등 다양한 종류의 금속 나노입자를 알지네이트 젤 내부에 고농도로 생합성하는 데 효과적으로 활용됐다.
특히, 연구팀은 항암제 등 약물과 중금속 흡착 단백질을 알지네이트 젤에 동시에 포집한 후 높은 형광을 나타내는 양자점 나노입자를 젤 내부에 합성함으로써 형광을 통해 위치의 추적 및 영상화가 가능하고 약물의 서방형 방출이 가능한 다기능 약물 전달체를 개발하는 데 성공했다.
☞ 서방형(sustained release): 약물 등이 장시간에 걸쳐 서서히 방출되는 형태
연구팀은 항암제와 녹색 형광을 보이는 카드뮴 셀레나이드 (CdSe) 및 파란색 형광을 보이는 유로피움 셀레나이드 (EuSe)로 이루어진 양자점을 동시에 포집한 약물 전달체를 마우스에 경구로 주입한 후, 이 약물 전달체의 위치를 생체 내에서 추적 및 영상화할 수 있음을 확인했다.
박현규 교수는 “이번 연구에서 개발된 중금속 흡착 단백질을 포집한 알지네이트 젤은 독성 물질 없이, 고속·고농도로 다양한 금속 나노입자를 생합성할 수 있고 동시에 약물의 서방형 방출이 가능하기 때문에, 향후 위치 추적이 가능한 약물 전달체 등에 응용될 수 있다”고 이번 연구의 의의를 설명했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 중견연구자지원사업의 일환으로 수행됐다.
2021.09.07
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약물 가상 스크리닝 기술로 코로나19 치료제 후보 발굴
우리 대학 생명화학공학과 이상엽 특훈교수(연구부총장)와 한국파스퇴르연구소 김승택 박사 공동연구팀이 ‘약물 가상 스크리닝 기술을 이용한 코로나19 치료제 개발’에 성공했다고 8일 밝혔다.
이번 연구 결과는 국제 학술지인 ‘미국국립과학원회보(PNAS)'에 7월 7일 字 온라인 게재됐다.
※ 논문명 : Drugs repurposed for COVID-19 by virtual screening of 6,218 drugs and cell-based assay
※ 저자 정보 : 이상엽(한국과학기술원, 교신저자), 김승택(한국파스퇴르연구소, 교신저자), 장우대(한국과학기술원, 제1저자), 전상은(한국파스퇴르연구소, 제2저자), 포함 총 4명
코로나바이러스감염증-19(이하 코로나19)는 글로벌 팬데믹으로 전개되고 있으며 현재 인류 보건을 심각하게 위협하는 상황이다. 코로나19 치료 목적으로 미국식품의약국(FDA)에서 정식 승인을 받은 렘데시비르(상품명 베클러리)가 현재 임상에서 사용 중이지만, 사망률은 감소시키지 못하고 회복 기간을 5일 정도 단축함으로써 치료 효과가 기대에 미치지 못하는 것으로 알려졌다. 또한 렘데시비르는 정맥 주사제여서 의료기관에서 입원을 통해 수일 동안 투여받아야 하므로 팬데믹 상황에 적합하지 않은 약물이다. 따라서 코로나19로 인한 사망률을 획기적으로 감소시키고, 치료 기간을 단축시키는 경구용 치료제 개발이 시급한 상황이었다.
이에 이상엽 특훈교수와 한국파스퇴르연구소 김승택 박사 공동연구팀은 약물 가상 스크리닝 기술을 이용한 약물 재창출 전략으로 코로나19 치료제 개발 연구를 수행했다.
연구팀은 팬데믹 상황에 대응한 신속한 치료제 개발을 위해 가상 스크리닝 기술을 이용한 약물 재창출 전략을 수립했다. 약물 재창출은 이미 안전성이 검증된 FDA 승인 약물 또는 임상 진행 중인 약물을 대상으로 새로운 적응증을 찾는 방식이다. 이 전략은 신약 개발 과정에 소요되는 시간을 단축시킬 수 있어 코로나19와 같은 팬데믹 상황에 적합한 신약 개발 전략이다.
우리 대학 생명화학공학과 장우대 박사는 우선 FDA 승인 약물 또는 임상 진행 중인 약물을 데이터베이스에서 수집해 6,218종의 약물 가상 라이브러리를 구축했다. 실험으로 이 약물들을 모두 검증하기에는 시간과 비용이 많이 소요되기 때문에 바이러스 치료제로 가능성이 있는 약물만 신속하게 선별할 수 있는 컴퓨터 기반 가상 스크리닝 기술을 도입했다.
기존의 도킹 시뮬레이션 기반의 가상 스크리닝 기술은 높은 위양성률(false positive rate)로 인해 유효물질 도출 비율(hit rate)이 매우 낮은 것이 문제점인 상황이었다. 연구팀은 구조 유사도 분석 모듈과 상호작용 유사도 분석 모듈을 도킹 전후에 도입하여 가상 스크리닝의 정확도를 높이는 데 성공했다. 이번 연구를 통해 개발된 가상 스크리닝 기술은 단백질-약물 복합체 구조 정보를 이용하여 다양한 후보 약물을 빠르고 정확하게 스크리닝할 수 있는 것이 특징이다.
연구팀은 또한 바이러스 치료제로 주로 사용되는 핵산 유사체(nucleotide analogues) 기반 전구약물(prodrug)의 활성형 구조를 자동으로 생성하는 알고리즘을 개발했다. 전구약물은 그 자체로는 약효가 없고 체내 대사를 통해 활성형 구조로 변환되어야만 약효를 나타낸다. 따라서 전구약물은 활성형으로 구조변환 후, 도킹 시뮬레이션을 수행하는 것이 중요하다. 연구팀은 렘데시비르를 포함한 여러 핵산유사체 기반 전구약물들의 활성형 구조를 자동으로 생성하는 데 성공하였고, 도킹 시뮬레이션의 정확도를 향상시킬 수 있었다.
연구팀은 가상 스크리닝 플랫폼으로 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 복제와 증식에 필수적인 역할을 하는 단백질 가수분해 효소(3CL hydrolase, Mpro)와 RNA 중합효소(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)를 저해할 수 있는 후보 화합물을 15종과 23종으로 각각 선별했다.
그 후, 가상 스크리닝으로 선별된 38종의 약물에 대해 한국파스퇴르연구소의 생물안전 3등급(BSL-3) 실험실에서 세포 이미지 기반 항바이러스 활성 분석 플랫폼을 활용해 약효를 검증했다.
먼저 사스-코로나바이러스-2를 감염시킨 원숭이 신장세포(Vero cell)를 이용한 시험관 내(in vitro) 실험을 수행한 결과, 38종의 약물 중 7종의 약물에서 항바이러스 활성이 확인됐다.
또한, 검증된 7종의 약물에 대해 인간 폐 세포(Calu-3 cell)에서 추가적인 검증 실험을 수행했고, 3종의 약물에서 항바이러스 활성이 확인됐다. 후보 약물에는 암 및 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)으로 임상이 진행 중인 오미팔리십(omipalisib), 암 및 조로증(progeria)으로 임상이 진행 중인 티피파닙(tipifarnib), 식물 추출물로써 항암제로 임상이 진행 중인 에모딘(emodin)이 있다. 특히 오미팔리십은 현재 코로나19 표준 치료제인 렘데시비르 대비 항바이러스 활성이 약 200배 이상 높은 것으로 확인됐고, 티피파닙은 렘데시비르와 유사한 수준으로 항바이러스 활성이 확인됐다.
세포 수준에서 항바이러스 효과가 확인된 약물은 바이러스 감염 동물모델을 이용한 전임상시험이 필요하다. 이에 연구팀은 과기정통부의 코로나 치료제 전임상 지원사업을 통해 후보 약물 중 하나의 약물에 대해 약효를 평가했다. 그러나 이 과정에서 동물에 대한 약물 독성이 나타났다. 약물의 독성을 최소화하면서 치료 유효 농도에 도달할 수 있는 최적의 약물 농도를 찾기 위해 추가적인 전임상시험을 진행할 예정이다. 또한, 나머지 후보 약물들에 대해서도 전임상시험을 계획 중이다.
연구팀 관계자는 이번 연구를 통해 예측 성능이 우수한 약물 가상 스크리닝 플랫폼을 구축했고, 이를 통해 코로나19 치료제로 유망한 후보물질을 단기간에 발견할 수 있었다고 설명했다.
이상엽 특훈교수는 “이번 연구를 통해 신종 바이러스 출현 시 신속하게 대응할 수 있는 기반 기술을 마련했다는 데에 의의가 있으며, 이를 통해 향후 코로나바이러스 계열의 유사한 바이러스나 신종 바이러스 출현 시에도 적용할 수 있는 기술을 개발하고자 한다”라고 밝혔다.
한편 이번 연구는 과기정통부가 지원하는 KAIST 코로나대응 과학기술 뉴딜사업과 바이오·의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.07.08
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땀 검사로 건강 상태를 진단할 수 있는 전자소자 개발
우리 대학 전기및전자공학부 권경하 교수 연구팀이 성균관대학교 화학공학과 김종욱 박사과정 연구원(지도교수:김태일 교수, 성균관대학교 화학공학/고분자 공학부)과 땀의 체적 유량 및 총 손실을 실시간으로 측정하는 무선 전자 패치를 개발했다고 6일 밝혔다.
이 기술은 미국 노스웨스턴대 존 로저스 교수, 보스턴 소재 웨어리파이(Wearifi)사와 특허 출원 진행 중이며, 해당 연구 결과는 국제 학술지 `네이처 일렉트로닉스(Nature Electronics)'에 지난 3월 말 발표됐다. (논문명 : An on-skin platform for wireless monitoring of flow rate, cumulative loss and temperature of sweat in real time)
땀은 비침습적으로 수집할 수 있는 생체 유체로, 침습적인 혈액 채취와 비교해 채취하기가 쉽다는 분명한 이점을 제공한다. 이에 일상에서 실시간으로 땀 수집 및 성분 분석을 제공할 수 있는 웨어러블 기술에 대한 수요가 증가하고 있다.
땀과 화학 시약의 변색 반응을 이용해 다양한 생체 지표 수집이 가능하지만, 정확한 측정(발색)을 하려면 땀의 유량과 총 손실을 실시간으로 측정하는 것이 핵심적으로 요구된다. 이에 연구팀은 땀의 정량적 속도 및 체적 측정이 가능한 웨어러블 무선 전자 패치를 개발했고, 변색 반응을 이용해 땀 성분 분석이 가능한 미세 유체 시스템과 통합했다.
그 결과, 연구팀은 땀 내 염화물, 포도당 및 크레아틴 농도, 수소이온지수(pH) 및 체적 유량을 동시에 측정하는 데 최초로 성공했다. 측정한 지표는 낭포성 섬유증, 당뇨병, 신장 기능 장애, 대사성 알칼리증 진단 등에 활용할 수 있다.
연구팀은 땀이 수집되는 짧고 정교한 미세 유체 채널 외벽에 저전력 열원을 배치해 채널을 통과하는 땀과 열 교환을 유도했다. 땀의 유속이 증가함에 따라 열원의 하류와 상류의 온도 차이가 증가하는 것에 착안, 상·하류 온도 차이와 땀의 배출 속도 간의 정확한 관계를 규명했다. 그 결과, 생리학적으로 유의미하다고 인정되는 0~5마이크로리터/분(μl/min) 범위의 땀 속도를 정확하게 측정하는 데 성공했다. 웨어러블 패치로 측정한 데이터는 블루투스 통신이 가능한 스마트폰 앱을 통해 실시간 확인이 가능하다.
이 패치는 미세 유체 채널을 통과하는 땀과 전자 회로가 완전히 분리되어, 기존 유속 측정 기기들의 유체와의 접촉으로 인한 부식 및 노후화에 취약하다는 단점을 극복했다. 또한, 얇고 유연한 회로 기판 인쇄 기법과 신축성 있는 실리콘 봉합 기술을 접목해 다양한 굴곡을 가진 피부 위에 편안하게 부착할 수 있도록 제작됐다. 땀 배출로 인한 피부 온도 변화를 실시간으로 감지하는 센서도 부착돼 있어 다양한 응용 분야에서 활용이 기대된다.
권경하 교수는 "개발된 무선 전자 패치는 개인별 수분 보충 전략, 탈수 증세 감지 및 기타 건강 관리에 폭넓게 활용할 수 있다ˮ면서 "피부 표면 근처의 혈관에서 혈류 속도를 측정하거나, 약물의 방출 속도를 실시간으로 측정해 정확한 투여량을 계산하는 등 체계화된 약물 전달 시스템에도 활용할 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단의 뇌과학원천기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.05.06
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항암제 표적 단백질을 약물 전달체로 쓴다?
우리 대학 바이오및뇌공학과와 생명과학과 공동연구팀이 항암제의 표적 단백질을 전달체로 이용하는 역발상 연구결과를 내놨다. 항암제를 이용한 암 치료에 새로운 가능성이 열릴 전망이다.
우리 대학 생명과학과 김진주 박사·바이오및뇌공학과 이준철 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 그리고 생명과학과 전상용·바이오및뇌공학과 최명철 교수가 공동 교신저자로 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 ‘어드밴스드 머티리얼스(Advanced Materials, IF=27.4)’ 8월 20일 字 표지논문으로 게재됐다. (논문명: Tubulin-based Nanotubes as Delivery Platform for Microtubule-Targeting Agents)
우리 몸속 세포가 분열할 때 염색체*들은 세포 한가운데에 정렬해 두 개의 딸세포로 나눠지는데 이 염색체들을 끌어당기는 끈이 바로 `미세소관(microtubule)'이다. 미세소관은 `튜불린(tubulin)' 단백질로 이루어진 긴 튜브 형태의 나노 구조물이다.
☞ 염색체(Chromosome): DNA와 단백질이 응축하여 만드는 막대 형태의 구조체로 생명체의 모든 유전 정보를 지니고 있다.
미세소관을 표적으로 하는 항암 약물인 ‘미세소관 표적 치료제(microtubule-targeting agents)’는 임상에서 다양한 암의 치료에 활용되고 있다. 이들은 암세포 미세소관에 결합해 앞서 언급한 끈 역할을 방해함으로써, 암세포의 분열을 억제, 결국 사멸을 유도한다.
튜불린 단백질에는 이 약물이 강하게 결합하는 고유의 결합 자리(binding site)가 여럿 존재한다. 연구진은 이 점에 착안해 표적 물질인 튜불린 단백질을 약물 전달체로 사용한다는 획기적인 아이디어를 세계 최초로 구현했다. 공동연구팀은 튜불린 나노 튜브(Tubulin-based NanoTube), 약자로 TNT로 명명한 전달체를 개발하고 항암 효능을 실험으로 확인한 것이다. TNT라는 이름에는 암 치료를 위한 폭발물이라는 의미도 담고 있다.
미세소관 표적 치료제는 TNT에 자발적으로 탑재된다. 약물 입장에서는 세포 내 미세소관에 결합하는 것과 다를 바가 없기 때문이다. 이는 항암제마다 적합한 전달체를 찾아야 했던 기존의 어려움을 해소해준다. 즉 TNT는 미세소관을 표적으로 하는 모든 약물을 탑재할 수 있는 잠재력을 가진‘만능 전달체’인 셈이다.
연구진은 먼저 튜불린 단백질에 블록 혼성 중합체*인 PEG-PLL(pegylated poly-L-lysine)을 섞어 기본적인 TNT 구조를 만들었다. 여기서 튜불린은 빌딩 블록, PEG-PLL은 이들을 붙여주는 접착제이다. 그 다음, 도세탁셀(docetaxel), 라우리말라이드(laulimalide), 그리고 모노메틸아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E) 3종의 약물이 TNT에 탑재됨을 보였다. 이 약물들은 실제 유방암, 두경부암, 위암, 방광암 등의 화학요법에 활용되고 있는 항암제들이다.
☞ 블록 혼성 중합체(Block copolymer): 두 종류 이상의 단위체로 이루어진 고분자 화합물로, 각 단위체들이 길게 반복되는 특징이 있다.
연구팀은 또 탑재되는 약물의 종류와 개수에 따라 TNT의 구조가 변할 뿐 아니라 약물 전달체로서의 물리·화학적 특성도 달라진다는 사실을 밝혀냈다. 이는 TNT가 탑재하려는 약물에 맞춰 자발적으로 형태를 변형하는‘적응형 전달체’임을 보여주고 있다.
연구팀은 특히 항암제가 탑재된 TNT가 엔도좀-리소좀 경로(endo-lysosomal pathway)로 암세포에 들어가 뛰어난 항암 및 혈관 형성 억제 효과를 보인다는 점을 세포 및 동물을 대상으로 한 실험을 통해 확인했다.
적응형 만능 약물 전달체가 성공적으로 구현이 가능했던 배경에는 연구진이 보유한 튜불린 분자 제어 기술력 때문이다. 연구진은 튜불린 단백질을 일종의 레고 블록으로 보았다. 블록의 형태를 변형하고 쌓아 올리는 방식을 제어하여, 튜브 형태의 구조체를 조립하는 노하우를 축적해왔다. 연구팀은 이번 연구에서 포항 방사광 가속기의 소각 X-선 산란 장치를 이용해 TNT 구조를 나노미터(nm, 10억 분의 1미터) 이하의 정확도로 분석했다.
공동연구팀은 "이번 연구결과는 지금까지 학계에 보고되지 않은 완전히 새로운 방식의 약물 전달체를 구현했다는 점에서 의미가 크다ˮ고 밝혔다. 연구팀은 이어 "TNT는 현재까지 개발된, 또 향후 개발예정인 미세소관 표적 치료제까지 운송할 수 있는 범용적인 전달체이며, 다양한 항암제들의 시너지 효과(synergy effect)를 기대할 수 있는 `플랫폼 전달체'가 될 것ˮ이라고 강조했다.
이번 연구는 한국연구재단 (중견연구, 리더연구, 방사선기술, 바이오의료기술개발사업) 한국원자력연구원, KUSTAR-KAIST의 지원으로 수행됐다.
2020.08.25
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동맥경화증을 효과적으로 치료할 수 있는 혈관 내 플라크 제거 나노기술 개발
국내 연구진이 만성 혈관염증 질환인 죽상 동맥경화증을 나노 기술을 이용해 기존 치료법보다 효과적으로 치료할 수 있는 기술개발에 성공해 전 세계 사망원인 1위로 꼽히는 심혈관질환을 정복하는데 한 걸음 더 성큼 다가섰다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 박지호 교수 연구팀이 나노 기술을 이용해 죽상 동맥경화증(atherosclerosis) 치료를 위한 체내 약물전달 기술을 개발했다.
죽상 동맥경화증이란 오래된 수도관이 녹슬고 각종 이물질이 가라앉아 들러붙으면 좁아지듯이, 혈관 안쪽에 콜레스테롤과 같은 지방질로 이뤄진 퇴적물인 `플라크(plaque)'가 쌓여 혈류 장애를 일으키는 만성 혈관염증 질환이다. 플라크가 혈관을 막게 되면 심근경색, 뇌졸중 등 심각한 병을 유발한다.
KAIST 바이오및뇌공학과 졸업생 김희곤 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `제어 방출 저널 (Journal of Controlled Release)' 3월 10일 字 및 `ACS 나노 (ACS Nano)' 4월 28일 字 온라인판에 각각 게재됐다. (논문명: Cyclodextrin polymer improves atherosclerosis therapy and reduces ototoxicity / Affinity-Driven Design of Cargo-Switching Nanoparticles to Leverage a Cholesterol-Rich Microenvironment for Atherosclerosis Therapy)
일반적으로 약물치료의 경우 대표적 고지혈증 약물인 스타틴(statin)을 경구투여한다. 이 방법은 혈액 내 콜레스테롤 농도를 낮춰 콜레스테롤이 플라크에 쌓이는 것을 억제하기엔 효과적이나 이미 형성된 플라크를 제거하는 데에는 한계가 있다. 따라서 환자들은 평생 스타틴을 복용해야 하며 플라크라는 잠재적인 위험요소를 안고 살아가야 한다.
연구팀은 문제 해결을 위해 콜레스테롤과 결합하면 이를 녹일 수 있어 제거하기가 쉽다고 알려진 일종의 당 화합물인 `사이클로덱스트린(cyclodextrin)'을 연구에 사용했다.
박지호 교수 연구팀은 사이클로덱스트린을 약 10 nm(나노미터) 크기의 폴리머(polymer, 중합체) 나노입자 형태로 제조, 정맥 주입을 하면 기존 사이클로덱스트린보다 약 14배 효과적으로 플라크에 축적되어 보다 효과적으로 플라크를 제거할 수 있다는 결과를 얻었다고 학술지 `제어 방출 저널'에 게재했다. 연구팀은 또 사이클로덱스트린은 귀 내이의 유모세포(hair cell)를 손상시켜 청력손실을 일으킨다고 알려졌으나 이를 폴리머 나노입자 형태로 제조하면 체내분포양상을 변화시켜 귀 내이에 잘 축적되지 않기 때문에 청력손실을 방지할 수 있다는 사실을 알아냈다.
이와 함께 사이클로덱스트린과 스타틴을 자기조립(self-assembly)을 통해 약 100nm(나노미터) 크기의 나노입자 형태로 제조, 정맥 주입하자 사이클로덱스트린은 플라크 내에서 콜레스테롤을 제거하며 스타틴은 혈관을 좁게 만들었던 주요 원인인 염증성 대식거품세포(macrophage foam cell)를 줄이는 현상을 찾아냈다. 연구팀은 이같이 사이클로덱스트린과 스타틴의 동시 전달은 각각의 약물을 따로 전달했을 때보다 월등하게 효과적이기 때문에 시너지 효과를 가질 수 있는 약물들을 이용한 복합치료(combination therapy)의 필요성을 `ACS 나노 저널'을 통해 제시했다.
박지호 교수는 "이번 연구 결과를 계기로 평생 약물을 복용해야 하는 환자들의 삶의 질을 크게 개선할 수 있을 것으로 기대가 된다ˮ며 "종양 치료를 위해서 주로 개발되었던 약물전달 나노 기술이 전 세계 사망원인 1위인 심혈관질환을 효과적으로 치료하는 데도 기여할 수 있음을 보여준 연구”라고 의미를 부여했다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단과 KAIST의 지원을 받아 수행됐다.
2020.05.29
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암세포의 약물 교차저항 원리 규명
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수 연구팀이 암 치료의 난제 중 하나인 암세포의 다중약물 내성 원리를 규명하는 데 성공했다.
이 연구는 학부생 연구 참여 프로그램(URP: Undergraduate research program)을 통해 마크 보리스 알돈자(Mark Borris Aldonza) 학생이 참여해 그 의미를 더했다. 마크 보리스 알돈자 학부생이 1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’ 2월 7일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Prior acquired resistance to paclitaxel relays diverse EGFR-targeted therapy persistence mechanisms).
암 치료과정에서 약물을 장기간 투여하면 세포는 특정 약물에 대해 내성을 갖는다. 이를 극복하기 위한 가장 흔한 방법은 다른 약물을 투여하는 것이다. 하지만 특정 암세포들은 다양한 종류의 약물에 내성을 가지는 교차저항(cross-resistance) 성질을 보인다. 실제로 교차저항으로 인해 활용 가능한 약물의 종류가 줄어들고, 이는 암 재발 원인이 돼 암 극복에 큰 걸림돌이 된다. 따라서 암 극복을 위해선 암세포의 다중 약물 내성 기전의 이해가 필요하다.
연구팀은 폐암 세포가 화학 요법 약물 중 하나인 파크리탁셀에 대한 내성을 가지는 과정에서 표적 치료제인 EGFR-TKI에도 교차저항을 갖는 현상을 발견했다. 1차 약물에 대한 적응과정에서 암세포가 줄기세포화 해 전혀 다른 표적 치료제인 2차 약물에 저항을 가진다는 현상을 확인했다. 이러한 줄기세포화로 인해 포도당 부족에 의한 대사 스트레스 상황에서 암세포는 죽지 않고 활동휴지 상태로 전환된다. 활동휴지 상태인 암세포는 약물에 반응하지 않으며 약물이 없어지고 영양분이 공급되면 다시 빠르게 증식했다.
실제로 세포자살을 주관하는 아포토시스(apoptosis) 신호체계 주요 인자인 FOXO3a가 세포자살을 유도하지 않고, 오히려 세포사멸을 억제하는 방향으로 유전자의 기능이 변화해 세포가 약물을 극복할 수 있게 했다. 연구팀은 이러한 교차저항 세포의 특성을 실제 파크리탁셀 약물을 투여받은 유방암 환자의 검사대상물을 활용해 검증했다. 특히 파크리탁셀에 저항을 갖는 재발환자의 암 조직에서 FOXO3a 유전자의 발현이 증가돼 연구의 임상적 의미를 더했다. 나아가 연구팀은 FOXO3a의 발현을 억제하면 세포가 파크리탁셀과 EGFR-TKI의 저항성을 잃게 돼 교차저항 세포를 극복할 수 있을 것이라는 새 방향을 제시했다.
연구팀이 제시한 약물 교차저항 특성 및 기전은 효과적인 암 약물치료 전략을 개발하는데 이바지할 수 있을 것으로 기대된다. 논문의 제1 저자인 마크 보리스 연구원은 “이 연구가 파크리탁셀과 EGFR-TKI뿐 아니라 다른 약물에 대한 내성 기전 연구에 돌파구를 제시할 수 있을 것으로 기대한다”라며 “암 극복에 효과적인 치료 전략을 개발하는데 적용될 것이다”라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단 신진연구자지원사업과 KAIST 시스템헬스케어 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2020.02.17
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김범준 교수, 빛에 반응해 모양과 색 변하는 스마트 마이크로 입자 개발
〈 김범준 교수, 이준혁 박사, 구강희 박사 〉
우리 대학 생명화학공학과 김범준 교수 연구팀이 빛에 의해 모양과 색을 바꿀 수 있는 스마트 마이크로 입자 제작기술을 개발했다.
아주 작은 입자의 모양이나 색을 원하는 대로 가공(fabrication)할 수 있게 되면 군용장비의 위장막(artificial camouflage), 병든 세포만 표적하는 약물전달캡슐, 투명도 및 색이 변하는 스마트 윈도우나 외부 인테리어 등에 활용할 수 있다.
마이크로 입자의 모양과 색 변화 연구는 주로 약물전달이나 암세포 진단과 같은 생물학적 응용을 위해 산도(pH), 온도, 특정 생체분자 같은 물리화학적 자극과 관련해 주로 이뤄졌다.
하지만 이런 자극들은 의도하는 국소부위에만 전달하기 어렵고 자극 스위치를 명확하게 켜고 끄기 어려운 것이 단점이었다.
반면 빛은 원하는 시간 동안 특정부위에만 쬐어줄 수 있고 파장과 세기를 정밀하게 조절, 선택적·순차적으로 입자 모양을 변형시킬 수 있어 해상도 높은 자극으로 주목받는다.
하지만 기존 빛에 감응하는 스마트 입자는 제작방법이 복잡하고, 편광방향으로의 길이 연장만 가능한 등 정밀한 모양변화가 어려워 활용에 한계가 있었다.
연구팀은 빛에 의해 분자구조가 변해 친수성 정도나 광학적 특성을 조절할 수 있는 계면활성제*를 개발하고 이들의 자가조립방식을 기반으로 빛에 반응해 모양과 색깔이 변하는 수 마이크로미터 크기의 스마트 입자를 대량으로 제작하는 데 성공했다.
빛을 쬐어준 시간과 파장에 따라 구형에서 타원체, 튤립, 렌즈형태 등으로 변화시킬 수 있는 한편 입자의 색도 조절할 수 있다.
또한 100μm 이하의 국소 부위에만 빛을 조사함으로써 원하는 위치에서 원하는 모양을 정교하게 유도할 수 있다.
특히 반응하는 빛의 파장이 서로 다른 계면활성제를 활용하면 입자 모양의 변화를 여러 단계로 조절하거나 원래의 모양으로 되돌리는 변화가 가능하다.
이러한 스마트 입자로 만들어진 박막이나 용액은 그 성질을 정밀하게 조절할 수 있어 정보를 담거나 신호를 넣을 수 있는 스마트 소재로도 활용할 수 있다.
과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 미래소재디스커버리사업, 글로벌프론티어사업 및 중견연구자지원사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 결과는 화학 분야 국제학술지 잭스(JACS, Journal of the American Chemical Society)에 9월 4일 게재되는 한편 표지 논문으로 선정됐다.
김범준 교수는 “빛을 이용해 모양과 색이 조절되는 스마트 입자 제작 플랫폼을 개발한 것으로 빛을 신호로 국소부위 입자의 성질을 정밀하게 조절할 수 있어 스마트 디스플레이, 센서, 도료, 약물전달 등에 응용될 수 있을 것으로 기대된다.”고 설명했다.
□ 그림 설명
그림1. 김범준 교수 연구성과 개념도
2019.09.09
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정재웅 교수, 스마트폰으로 뇌 신경회로 무선 제어 기술 개발
〈 김충연, 변상혁 박사과정, 정재웅 교수〉
우리 대학 전기및전자공학부 정재웅 교수와 미국 워싱턴대(University of Washington) 마이클 브루카스(Michael Bruchas) 교수 공동 연구팀이 스마트폰 앱 조작을 통해 약물과 빛을 뇌 특정 부위에 전달함으로써 신경회로를 정교하게 조절할 수 있는 뇌 이식용 무선 기기를 개발했다.
이번 기술 개발을 통해 장기간의 동물 실험이 필요한 신약 개발뿐 아니라 치매, 파킨슨병 등 뇌 질환 치료에도 적용할 수 있을 것으로 기대된다.
라자 콰지(Raza Qazi, 1저자), 김충연, 변상혁 연구원이 개발하고 워싱턴대 신경과학 연구원들이 공동으로 참여한 이번 연구는 의공학 분야 국제 학술지 ‘네이처 바이오메디컬 엔지니어링(Nature Biomedical Engineering)’ 8월 6일 자에 게재됐다. (논문명 : Wireless optofluidic brain probes for chronic neuropharmacology and photostimulation).
광유전학과 신경약물학은 주변 신경회로에 영향을 주지 않고 목표로 하는 뉴런이나 신경회로만을 빛 또는 약물, 혹은 그 둘의 조합을 이용해 정교하게 제어할 수 있다. 기존의 전기자극을 활용한 방법에 비해 훨씬 더 높은 시공간적 해상도를 가져 최근 뇌 연구 및 뇌 질병 치료 목적으로 주목받고 있다.
하지만 현재 뇌 연구에 일반적으로 쓰는 기기는 상대적으로 크기가 커 뇌 조직 손상, 정교한 선택적 신경회로 제어 불가, 하나의 다기능성 프로브(probe) 형태로 구현이 어렵다. 또한, 기존 기기는 실리카(silica)와 금속 등 고강성 재료로 제작돼 부드러운 뇌 조직과의 기계 특성적 간극이 있다. 이러한 특성으로 인해 염증반응을 악화시켜 장기간 이식용으로 적합하지 않다.
무엇보다 일반적으로 연구실에서 쓰이고 있는 광섬유, 약물주입관 등은 뇌 이식 후 외부기기에 선이 연결된 형태로 사용해야 해 자유로운 행동을 크게 제약하게 된다.
연구팀은 중합체(polymer) 미세유체관과 마이크로 LED를 결합해 머리카락 두께의 유연한 탐침을 만들고, 이를 소형 블루투스 기반 제어 회로와 교체 가능한 약물 카트리지와 결합했다. 이를 통해 스마트폰 앱을 통해 무선으로 마이크로 LED와 약물 전달을 제어할 수 있는 무게 2g의 뇌 이식용 기기를 구현했다.
특히 약물 카트리지는 레고의 원리를 모사해 탐침 부분과 쉽게 조립 및 분리할 수 있도록 제작해, 필요할 때마다 새로운 약물 카트리지를 결합함으로써 원하는 약물을 장기간에 걸쳐 뇌의 특정 부위에 반복 전달할 수 있도록 만들었다.
연구팀은 이 기기를 쥐의 뇌 보상회로에 이식한 후 도파민 활성 약물과 억제 약물이 든 카트리지를 기기와 결합했다. 그 후 간단한 스마트폰 앱 제어와 도파민 활성 약물을 이용해 원하는 타이밍에 자유롭게 움직이는 쥐의 행동을 증가, 억제하는 데 성공했다.
또한, 연구팀은 쥐의 뇌에서 장소 선호도를 유도할 수 있는 부위에 빛에 반응하는 단백질을 주입해 신경세포가 빛에 반응하도록 처리했다.
그 후 쥐가 특정 장소로 이동했을 때 마이크로 LED를 켜 빛 자극을 통해 쥐가 그 장소에 계속 머물고 싶게 만들었다. 반대로 약물 전달을 통해 뇌 신경회로를 제어함으로써 쥐의 특정 장소 선호도를 없애는 데도 성공했다.
정 교수는 “빛과 약물을 이용한 신경회로 제어는 기존의 전기자극 방법보다 훨씬 더 정교해 부작용 없는 뇌 제어가 가능하다”라며 “개발된 기기는 간단한 스마트폰 조작으로 뇌의 특정 회로를 빛과 약물을 이용해 반복적, 장기적으로 무선 제어가 가능해 뇌 기능을 밝혀내기 위한 연구나 향후 뇌 질환의 치료에도 유용하게 적용할 수 있을 것이다”라고 말했다.
연구팀은 이 기술을 인체에 적용하기 위해 두개골 내에 완전히 이식할 수 있고 반영구적 사용이 가능한 형태로 디자인을 발전시키는 확장 연구를 계획하고 있다.
이번 연구는 한국연구재단 신진연구자지원사업(완전 이식 가능한 무선 유연성 광유체 뉴럴 임플랜트 개발 및 뇌 연구를 위한 광유전학/광약물학에의 적용) 및 기초연구실 지원사업(유전자 및 신경회로 조절 기반 중독 행동 제어 기초연구실)의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 디바이스가 이식된 쥐의 사진
그림2. 스마트폰앱을 이용한 마이크로 LED 컨트롤
그림3. 개발된 뇌 이식용 무선 디바이스
2019.08.08
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