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약물 상호작용 예측하는 美 FDA 수식, 틀렸다
여러 약물을 동시에 복용하면, 약물간의 상호작용에 의해 약효가 달라질 수 있다. 우리 대학 수리과학과 김재경 교수 연구팀(기초과학연구원 수리 및 계산 과학 연구단 의생명 수학 그룹 CI)은 채정우‧김상겸 충남대약대 교수팀과 공동으로 미국 식품의약국(FDA)이 사용을 권장하는 약물 상호작용 예측 수식이 부정확했던 원인을 규명하고, 정확도를 2배 이상 높인 새로운 수식을 제시했다.
체내 흡수된 약물은 간을 비롯한 여러 장기의 효소에 의해 대사되어 체내에서 사라진다. 두 가지 이상의 약을 함께 복용할 경우, 하나의 약이 다른 약의 대사를 변화시켜 체외 배설을 촉진하거나 억제할 수 있다. 목표로 한 치료 효과를 내지 못하거나 부작용이 발생할 가능성이 있다. 이를 ‘약물 상호작용(DDI)’이라고 한다.
약물 상호작용에 따라 약물의 제거 속도를 정확하게 예측하는 것은 의약품 처방 및 신약 개발에 있어 매우 중요하다. 의료진은 약물을 복합처방할 때 의약품 사용설명서에 명시된 약물 상호작용 정보를 토대로 처방을 내린다. 신약 개발 과정에서도 약물 상호작용을 필수로 연구하여 표시하도록 되어 있다.
FDA는 약물 상호작용을 평가하고, 다약제 복용 과정의 부작용을 최소화하기 위한 가이던스(Guidance‧지침서)를 1997년 처음 발행했다(2020년 1월 개정). 신약 개발과정에서 신약 후보물질과 시판된 모든 약물의 상호작용을 모두 평가하는 것이 현실적으로 불가능하기 때문에 FDA는 가이던스에서 제시한 수식을 활용해 약물 상호작용을 간접적으로 평가하도록 권고하고 있다.
문제는 이 수식의 정확도가 떨어진다는 점이다. FDA가 제시하는 수식은 효소의 반응속도를 설명하는 ‘미카엘레스-멘텐 식’을 기반으로 한다. 이 수식은 약물 대사에 관여하는 체내 효소의 농도가 낮다는 것을 전재로 한다. 연구진은 실제 간에서 약물 대사에 관여하는 효소 농도는 예측에 사용돼온 값보다 1000배 이상 높은 것으로 확인함으로써 기존 FDA 수식이 부정확한 원인을 찾았다.
채정우 충남대약대 교수는 “연구자들은 과학적인 근거가 부족한 인위적인 수를 곱하는 식으로 FDA의 수식을 보정해서 사용해왔다”며 “과거의 과학자들이 당시의 정설이던 천동설을 기반으로 행성의 움직임을 설명하기 위해 복잡한 궤도를 도입했던 것과 유사한 상황”이라고 말했다.
연구진은 수학-약학 협력연구를 통해 약물 상호작용을 설명할 수 있는 새로운 수식을 개발했다. 의심 없이 사용돼 온 기존 식 대신 효소의 농도에 상관없이 정확하게 약물의 대사 속도를 예측할 수 있는 새로운 수식을 유도했다.
이후, 새로 쓰인 수식을 이용해 약물 상호작용을 예측하고, 실제 실험으로 측정된 값과 비교했다. 그 결과, 인위적인 보정 없이도 예측 정확도가 2배 이상 증가한 것으로 확인됐다. 기존 FDA 수식은 약물 상호작용을 2배의 오차범위 내에서 예측한 비율이 38%인데 반해, 수정된 식은 80%에 달했다.
생물학적 제제를 제외한 대부분의 의약품은 FDA 가이던스에 따라 약물의 상호작용을 평가한다. 이 결과는 약효와 부작용에 직결된다. 정확한 수식을 활용한 약물 상호작용 연구 및 약물 처방이 필요한 이유다.
김상겸 충남대약대 교수는 “약물 상호작용 예측 정확도의 개선은 신약개발의 성공률과 임상에서의 약물 효율을 높이는데 기여할 것”이라며 “임상약리학 분야 최고의 저널에 논문을 발표한 만큼, 이번 연구결과에 따라 FDA 가이던스가 수정될 것으로 기대한다”고 말했다.
김재경 교수는 “수학과 약학의 협력 연구 덕분에 당연히 정답이라고 생각했던 수식을 수정하고, 인류의 건강한 삶을 위한 단서를 찾을 수 있었다”며 “미국 FDA 가이던스에 ‘K-수식’이 들어가길 꿈꿔본다”고 말했다.
이번 연구결과는 2022년 12월 15일(한국시간) 임상약리학 분야 권위지인 ‘임상약리학 및 약물치료학(Clinical Pharmacology and Therapeutics, IF 7.051)’ 온라인 판에 실렸다.
※ 논문명: Beyond the Michaelis-Menten: Accurate Prediction of Drug Interactions through Cytochrome P450 3A4 Induction
2023.01.09
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김학성 교수, 연구논문 독일화학誌 인터넷판 게재
- 비 표지방식에 의한 단백질 활성의 고감도 측정기술 개발- 세포 내에서 단백질 수식(Post-translational modification) 및 신호전달 연구와 신약 후보 물질의 스크리닝 등 생명공학 분야에서 광범위하게 활용될 수 있는 기반 기술
우리 학교 생명과학과 김학성(金學成) 교수 / 김영필(金英必, 박사과정) 연구팀은 독일의 권위 있는 학술지인 안게반테 케미(Angewandte Chemie)誌에 이차이온 질량분석기를 이용한 단백질 활성 분석방법을 8월 1일자 인터넷 판에 발표했다. 이 연구는 한국표준과학연구원 나노바이오융합연구단 이태걸 박사팀과 공동으로 진행됐다.
생체 내에서 단백질의 수식(post-translational modification)에 관련된 다양한 단백질 및 효소는 세포내 신호전달에 핵심적인 역할을 담당하며 세포의 분열, 성장, 사멸과정을 정교하게 조절하고 있다.
단백질 키나제(protein kinase)는 단백질의 특정아미노산을 인산화 시켜 세포 내 다양한 신호전달 및 질병 메카니즘과 밀접하게 연관되어 있다. 따라서, 이러한 단백질의 수식에 관련된 단백질의 활성을 고감도로 정확하게 측정할 수 있는 방법은 세포내 신호전달 기작은 물론 신약개발에 광범위하게 활용될 수 있다.
최근에 개발된 백혈병 치료제인 글리벡은 세포의 증식 (proliferation)에 관련된 단백질 키나제의 활성 저해제다. 기존에는 주로 항체에 다양한 표지물질 (형광 혹은 효소)을 부착하여 측정하는 방법을 사용하였기 때문에 시간이 많이 소요되고 다양한 단백질 키나아제의 활성을 정확하고 빠르게 측정하기가 어려웠다.
金 교수팀은 금 나노입자(gold nanoparticle)와 이차이온 질량분석기 (secondary ion mass spectrometry)를 활용하여 고감도로 단백질 키나제의 활성을 측정하고 동시에 단백질 저해제를 분석할 수 있는 방법을 개발했다. 다양한 칩 표면에 금 나노입자를 부착하고 생체물질을 결합한 후 이온 빔을 조사하게 되면 생체물질의 질량신호를 얻을 수가 있다. 단백질 키나아제의 기질로서 사용되는 펩타이드의 질량신호가 금 나노입자에 의해 수 십배 증폭되는 점에 착안했다.
기존 질량분석기 중 매트릭스 보조된 레이저 탈착/이온화 질량분석기 (MALDI-MS)의 경우는 첨가된 매트릭스(matrix)의 불균일한 분포로 인해 정량분석에 큰 한계가 있었다.
연구팀에서는 매트릭스가 필요 없는 이차이온 질량분석기와 균일한 표면의 금 나노 입자층을 사용하여 신호를 증폭함으로써 고감도의 정량분석이 가능하게 했다. 이 측정방법은 다른 측정방법에 비해 표면 감도가 매우 우수하여 단위면적당(mm2) 수십 펨토몰(fmol) 수준의 생체물질을 검출할 수 있다.
또한 해상력이 뛰어나 표면 생체물질의 질량분포를 이미징을 통해 손쉽게 스크리닝 할 수 있다. 칩 표면에 서로 다른 기질을 사용할 경우 다양한 단백질 키나아제의 활성을 동시에 분석할 수 있음을 확인했다.
金 교수팀이 개발한 기술은 키나아제 이외에도 포스포타제 (phosphotase), 프로티아제 (protease), 아세틸라아제 (acetylase), 메틸전이효소 (methyltransferase) 등을 포함한 단백질 수식에 적용할 수 있기 때문에 생명과학 및 생명공학 분야에 다양하게 활용할 수 있다. 다양한 단백질 활성 저해제 (inhibitor)를 손쉽게 탐색할 수 있어 신약개발에 광범위하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 현재 미국특허 출원 중이며 국내특허 등록을 완료했다.
< 용어 설명 >비 표지방식 (label-free method) : 단백질 존재의 유무를 판별하기 위해서는 표지물질로서 단백질과 강하게 결합하는 항체에 흡광물질, 형광물질, 화학발광체 등의 표지자를 부착시킨 것을 사용하게 되는데 비 표지방식은 이와 같은 표지물질을 사용하지 않고 측정할 수 있는 것을 의미한다.
단백질 번역 후 수식과정 (post-translational modification): 합성된 단백질에 "기능"을 부여하는 과정이다. 즉, 세포 내에서 단백질이 합성 (번역과정이라고 함)된 이후 단백질의 특정 아미노산 부위에 인산기, 아세트산기, 메틸기, 혹은 탄수화물 등과 같은 다양한 기능기가 수식화 되는데 이는 단백질의 기능을 활성화하거나 억제하는 데 직접적으로 관여한다. 이 과정은 생체 내에 있는 다양한 효소에 의해 수행된다.
키나아제(kinase) : 다양한 단백질에 인산기를 붙여주는 효소로서 인체 내에는 약 500 종류 이상의 키나아제가 존재한다.
펨토몰 (fmol) : 1몰 (6.02x1023에 해당되는 분자수)의 10‒15에 해당되는 크기
2007.08.02
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