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지방세포 이용해 체중 감소 가능하다
우리 연구진이 지방세포를 지방세포 전 단계인 줄기세포로 변화(탈분화)시키며 지방조직의 물리적인 크기를 줄이는 등 체중을 감소시키고 지방세포의 활성화를 통해 체내 신진에너지 대사 변화를 통해 비만이나 당뇨 등 대사성 질환의 제어 방법을 제시하여 화제다.
의과학대학원 서재명 교수 연구팀과 생명과학과 임대식 교수 연구팀의 공동연구를 통해 대사성 질환의 새로운 치료 전략을 규명했다고 1일 밝혔다.
지방조직은 식사 후 여분의 칼로리를 지방 형태로 저장하는 저장고 역할과 호르몬을 분비하는 내분비기관의 역할을 한다. 이 두 가지의 역할 중 하나라도 이상이 생기면 우리의 대사 체계는 무너지고 당뇨 혹은 비만과 같은 대사질환이 걸리게 된다. 그러나 우리 몸이 이 두 가지의 기능을 조화롭게 관장하는지 분자 수준에서의 기전이 알려지지 않았다.
연구팀은 히포 신호전달체계*의 얍타즈(YAP/TAZ) 단백질에 주목, 이 단백질의 지방세포 관련 기능을 규명했다. 1) 식사 유무에 따라 지방조직 안에 있는 얍타즈 단백질의 활성상태가 변한다는 점, 2) 동 단백질의 활성이 지방조직의 크기를 직접적으로 조절한다는 점 3) 에너지소비 및 포만감을 관장하는 렙틴이라는 호르몬의 생성에 얍타즈가 직접적으로 관여를 한다는 점을 밝혔다.
*히포 신호전달체계: 다세포 생물의 조직, 신체 기관의 크기를 결정하는 데 중요한 역할을 하는 세포 내 신호전달체계임.
특히 생체 내에서 활성화된 얍타즈의 역할을 규명하기 위해 라츠1/라츠2(LATS1/LATS2) 유전자를 생쥐의 지방세포에서 특이적으로 결손시켰는데, 지방세포 안에 있는 얍타즈의 지속적인 활성은 지방세포를 지방세포의 전구체, 즉 줄기세포와 같은 세포로 변화(탈분화)시키며 지방조직의 물리적인 크기를 줄인다는 점을 확인할 수 있었다.
탈분화를 통한 체지방의 감소는 에너지소비에 집중된 갈색지방의 활성화 혹은 운동과 같은 기존의 방법과 차별되는 방법이다. 또한 렙틴이라는 호르몬은 지방세포에서 만들어져 식욕을 억제하고 에너지 소비를 증가시키는 핵심적인 대사체계 조절 호르몬으로 30년 전에 처음으로 유전자 서열이 밝혀졌지만, 어떻게 생성이 되는지 분자 수준에서의 기전이 알려지지 않았다.
이번 연구는 1994년 렙틴의 유전자의 서열이 밝혀진 후 최초로 렙틴 발현의 전사 조절 기전*을 밝혔다는 점에서 세계의 주목을 받고 있다. 금번 연구는 지방세포의 압타즈의 활성 증가를 통해 혁신적인 비만 대사질환 치료제 개발의 새로운 가능성을 제시하였다.
*전사 조절 기전: DNA로부터 RNA를 만들어내는 과정을 조절하는 기전을 의미한다.
우리 대학 의과학대학원/생명과학과 최성우 박사 (현 버클리 캘리포니아 주립대학) 와 생명과학과 강주경 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계적인 국제 학술지 `네이처 대사(Nature Metabolism)' 5월 29일 자 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Hippo–YAP/TAZ signalling coordinates adipose plasticity and energy balance by uncoupling leptin expression from fat mass).
한편 이번 연구는 과기정통부 리더연구자 지원사업, 중견연구자 지원사업, 바이오·의료기술개발사업, 해외우수과학자 유치사업, 카이스트 국제공동연구지원사업의 지원으로 수행됐다.
2024.07.01
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갈색 지방 열 생성 조절 인자 규명
우리 대학 의과학대학원 서재명 교수가 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 대사제어연구센터 배광희 박사, 김원곤 박사 연구팀과 공동연구를 통해 갈색지방의 신규 대사 조절 인자를 규명했다고 밝혔다.
갈색지방은 백색지방과는 달리 열 생성을 통해 에너지를 소모하며 갈색지방의 활성은 나이나 신체 대사적 상태 특히, 비만과 반비례 관계를 가지고 있다. 이러한 특성으로 갈색지방은 비만과 대사 질환 제어의 새로운 치료제 표적으로 간주되고 있다. 세포 내 에너지를 생성하는 미토콘드리아 기질에 위치한 짝풀림 단백질(UCP1)이 갈색지방의 열 생성 과정에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있으나, 다른 열 생성 인자들에 관해서는 많이 알려지지 않았다.
공동 연구팀은 갈색지방의 RNA 전사체와 단백질체 정보를 이용한 다중오믹스 분석을 통해 LETMD1이라는 단백질이 갈색지방조직의 분화 및 발달 단계에서 선택적으로 발현되고 있음을 발견했다. 나아가 LETMD1 단백질이 기존 보고와는 달리 미토콘드리아 기질에 위치하고 있음을 새롭게 확인했다.
LETMD1 유전자 결핍 마우스를 제작하여 추위에 노출 시킨 결과, UCP1 단백질의 발현이 억제되어 있어 체온과 호흡을 유지시키지 못한다는 결과를 관찰했으며, 기전 연구를 통해 LETMD1 단백질이 호흡복합체의 발현과 기능에 영향을 준다는 사실을 밝혔다.
공동 제1 저자인 김광은 박사는 "갈색지방은 섭취한 에너지를 열로 전환할 수 있기 때문에, LETMD1 단백질을 통해 비만 등 대사성 질환의 예방 및 중재기술 개발에 활용될 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
우리 대학 의과학대학원 김광은 박사 (현 서울대학교 화학부 박사후연구원)와 생명연 박안나 박사 (현 미시간대 의대 박사후연구원)가 공동 제 1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이쳐 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 6월 23일자 온라인판에 출판되었다. (논문명 : Mitochondrial matrix protein LETMD1 maintains thermogenic capacity of brown adipose tissue in male mice).
이번 연구는 과기정통부 중견연구자 지원사업, 산업자원부 알키미스트사업, 국가신약개발사업, 생명연 주요사업, KAIST 국제공동연구지원사업의 지원으로 수행되었다.
2023.07.31
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비만이 성병 헤르페스를 억제하는 메커니즘 규명
우리 연구진이 성병을 일으키는 2형 헤르페스 감염에 대해 비만인 암컷 생쥐가 더 높은 저항성을 갖는다는 사실을 밝혔다. 나쁘기만 할 것 같은 비만이 오히려 도움이 되는 역설적인 현상을 관찰한 것이다.
※ 2형 헤르페스: 헤르페스 바이러스의 일종으로 주로 성병을 일으키는 것으로 알려짐. 여성이 남성보다 더 높은 감염률을 보이는 것으로 알려짐.
의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 비만이 여성 생식기를 통한 단순 2형 헤르페스 바이러스(herpes simplex virus type 2) 감염에 대해 저항성을 강화하는 현상을 발견했으며, 그 메커니즘을 규명했음을 6일 밝혔다.
비만은 종양 등 각종 질병에 대해 안 좋은 영향을 끼치는 인자로 잘 알려져 있다. 하지만, 여성 생식기를 통한 2형 헤르페스 감염 시 질 내 공생미생물과 감마델타 T세포의 상호작용을 통해 바이러스에 저항성이 생긴다는 사실을 연구팀은 발견했다.
여성의 생식기 내에는 젖산균을 포함한 공생미생물이 서식하고 있다. 비만인 여성은 마른 여성과는 질 내 공생미생물의 조성이 다른 것으로 알려져 있는데, 연구팀은 비만인 암컷 생쥐의 질 내에는 장에서 유래한 것으로 보이는 균들이 섞여 있는 것을 발견했다.
연구팀은 장에서 유래된 것으로 보이는 비만 암컷 생쥐의 질 내에 유입된 균들이 아미노산의 일종인 아르기닌을 활발하게 생산하고 있다는 사실을 발견했고, 아르기닌이 바이러스 초기 감염에 중요한 역할을 한다는 사실을 발견했다.
연구팀은 이어서 아르기닌이 질 내의 감마델타 T 세포의 항바이러스 면역반응을 강화하고, 적응 면역세포가 활성화되는 시기보다 이른 시기에 바이러스 감염과 전파를 이미 억제하고 있음을 발견했다.
연구를 주도한 의과학대학원 이흥규 교수는 "이번 연구는 비만이 특정 감염 질병에는 도움이 될 수도 있다는 사실을 밝혔다는 점에서 의의가 있고, 앞으로 비만인 환자들의 바이러스 감염증 치료에 참고가 될 것이며, 연구 결과를 바탕으로 분자 메커니즘을 응용해 항바이러스제 개발에 박차를 가할 것이다ˮ고 연구의 중요성을 설명했다.
비만이 바이러스를 억제하는 현상을 발견하고 그 메커니즘을 규명한 이번 연구는 한국연구재단의 중견연구지원사업 및 바이오의료기술개발사업의 지원으로 수행됐으며, 의과학대학원 박장현 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 생명과학 분야 국제학술지 `셀 리포트(Cell Reports)'에 지난 11월 8일 字 게재됐다.
2022.12.06
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비정형 항정신병 약물에 의한 비만의 원인 규명
우리 대학 생명과학과 손종우 교수 연구팀이 *비정형 항정신병 약물로 인해 발생하는 비만의 원인을 규명하는 데 성공했다고 17일 밝혔다.
☞ 비정형 항정신병 약물: 중추신경계의 도파민 수용체 및 세로토닌 수용체에 결합해 뇌 신경 전달물질의 작용을 차단함으로써 조현병 치료에 사용된다. 약리작용이 한 가지에 국한되지 않았다는 뜻으로 비정형 항정신병 약물이라 부르며, 비교적 최근에 개발된 약물이다.
이번 연구를 통해 향후 비정형 항정신병 약물을 처방받는 환자들에게 발생하는 비만을 예방할 수 있는 전략 수립에 도움을 줌으로써, 환자들의 약물 순응도를 높이고 질병 치료에 집중할 수 있도록 할 것으로 기대된다.
생명과학과 유은선 석박사통합과정 학생이 공동 제1 저자로 참여하고, 미국 텍사스 주립대학 사우스웨스턴 메디컬센터 첸 리우(Chen Liu) 교수와의 공동연구로 진행한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `실험의학저널 (Journal of Experimental Medicine)' 218권 7호에 12일 字 온라인 게재됐다. (논문명 : The Atypical Antipsychotic Risperidone Targets Hypothalamic Melanocortin 4 Receptors to Cause Weight Gain)
`리스페리돈', `올란자핀'과 같은 비정형 항정신병 약물은 조현병, 양극성 장애 및 자폐 스펙트럼 장애 등 다양한 신경정신질환을 치료하기 위해 널리 처방되고 있다. 비정형 항정신병 약물은 정형 항정신병 약물과 비교해 운동계 부작용이 적으나 과도한 식욕과 비만을 유발하는 문제점이 있는데, 기존 동물 모델에서는 환자에게서 나타나는 비만이 재현되지 않아 비정형 항정신병 약물이 비만을 유발하는 원인을 알아내는 데 한계가 있었다.
손 교수와 리우 교수 연구팀은 리스페리돈을 먹이에 포함해 생쥐에게 먹임으로써 동물 모델을 이용해 이들 약물에 의한 식욕 증가와 비만을 재현하는 데 성공했다. 연구팀은 이 모델을 이용해 리스페리돈이 우리 몸의 항상성을 조절하는 뇌 부위인 시상하부에서 식욕을 억제하는 중요한 신경 전달물질 중 하나인 멜라노코르틴에 대한 반응성을 감소시킨다는 사실을 확인했다.
또한, 연구팀은 조현병 모델 생쥐에서 리스페리돈과 함께 멜라노코르틴 반응성 신경 세포 활성도를 높여 작용하는 식욕 억제제인 세트멜라노티드를 처치하면 리스페리돈의 항정신병 효과를 보존하면서도 비만을 예방할 수 있음을 확인했다. 세트멜라노티드(상품명: 임시브리)는 작년 11월 미국 FDA의 승인을 받고 현재 몇 가지 유전적 요인에 의한 비만 치료에 이용되고 있는 약물이다.
손종우 교수는 "비정형 항정신병 약물에 의한 식욕 증가와 비만의 원인을 신경 세포와 분자 수준에서 처음 규명한 것으로 향후 이들 약물을 이용한 신경정신질환 치료에 도움이 될 것으로 기대된다ˮ라고 말했다.
또한, "리스페리돈이 시상하부 멜라노코르틴 반응성을 저하한다는 사실을 확인했으나, 이 현상이 다른 비정형 항정신병 약물에도 적용되는지 아직 밝혀지지 않아 이 부분에 관한 연구에 집중할 계획이다ˮ라고 밝혔다.
이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업의 지원을 통해 수행됐다.
2021.05.17
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수학 모델로 불안정한 수면 사이클 원인 밝혀
우리 대학 연구진이 수학적 모델을 이용해 세포질 혼잡을 유발하는 비만과 치매, 노화가 어떻게 불안정한 수면을 유발하는지를 밝히고 해결책을 제시했다.
수리과학과 김재경 교수 연구팀은 수학적 모델을 이용해 세포 내 분자 이동을 방해하는 세포질 혼잡(Cytoplasmic congestion)이 불안정한 일주기 리듬(Circadian rhythms)과 수면 사이클을 유발함을 예측하고, 미국 플로리다 주립대학 이주곤 교수 연구팀과 실험을 통해 검증하는 데 성공했다고 9일 밝혔다.
수리과학과 김대욱 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `미국국립과학원회보(PNAS)' 10월 26일 字 온라인판에 실렸다. (논문명 : Wake-sleep cycles are severely disrupted by diseases affecting cytoplasmic homeostasis)
우리 뇌 속에 있는 생체시계(Circadian clock)는 인간이 24시간 주기에 맞춰 살아갈 수 있도록 행동과 생리 작용을 조절하는 역할을 한다. 생체시계는 밤 9시경이 되면 우리 뇌 속에서 멜라토닌 호르몬의 분비를 유발해 일정 시간에 수면을 취할 수 있도록 하는 등 운동 능력이나 학습 능력에 이르기까지 거의 모든 생리 작용에 관여한다.
2017년 노벨생리의학상을 수상한 마이클 영, 제프리 홀 그리고 마이클 로스바쉬 교수는 *PER 단백질이 매일 일정한 시간에 세포핵 안으로 들어가 PER 유전자의 전사를 일정 시간에 스스로 억제하는 음성피드백 루프를 통해 24시간 주기의 리듬을 만드는 것이 생체시계의 핵심 원리임을 밝혔다.
☞ PER 단백질: 포유류의 일주기 리듬을 통제하는 핵심 생체시계 단백질이다. 세포질에서 번역(translation)된 PER 단백질은 핵 안으로 들어가 자기 자신의 DNA 전사(transcription)를 조절한다. 이로 인해 세포 내 PER 단백질의 농도는 24시간 주기로 변화한다.
하지만 다양한 물질이 존재하는 복잡한 세포 내 환경에서 어떻게 수천 개의 PER 단백질이 핵 안으로 일정한 시간에 들어갈 수 있는지는 오랫동안 생체시계 분야의 난제로 남아있었다. 이는 서울 각지에서 출발한 수천 명의 직원이 혼잡한 도로를 통과해서 매일 같은 시간에 회사에 들어갈 수 있는 방법을 찾는 것과도 같은 문제다.
김 교수 연구팀은 난제 해결을 위해 세포 내 분자의 움직임을 묘사하는 시공간적 확률론적 모형(Spatiotemporal Stochastic model)을 자체 개발했다. 또 이를 이용해 분석한 결과, PER 단백질이 세포핵 주변에서 충분히 응축돼야만 동시에 인산화돼 핵 안으로 함께 들어간다는 사실을 알아냈다.
김 교수는 "인산화 동기화 스위치 덕분에 수천 개의 PER 단백질이 일정한 시간에 함께 핵 안으로 들어가 안정적인 일주기 리듬을 만들어낼 수 있음을 확인했다ˮ고 설명했다.
김 교수팀은 또 PER 단백질의 핵 주변 응축을 방해하는 지방 액포와 같은 물질들이 세포 내에 과도하게 많아져 세포질이 혼잡해지면 인산화 스위치가 작동하지 않아 불안정한 일주기 리듬과 수면 사이클이 유발된다는 사실도 확인했다.
김재경 교수팀의 수리 모델 예측은 미국 플로리다 주립대학 이주곤 교수 팀과 협업을 통해 실험으로 검증하는 한편 한 발짝 더 나가 비만·치매·노화가 세포질 혼잡을 일으킴으로써 수면 사이클의 불안정을 가져오는 핵심 요인임을 규명하는 데도 성공했다. 세포질 혼잡 해소가 수면 질환 치료의 핵심이기 때문에 김 교수팀의 이번 연구는 수면 질환 치료의 새로운 패러다임을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있다.
김재경 교수는 "비만과 치매, 그리고 노화가 불안정한 수면을 유발하는 원인을 수학과 생명과학의 융합 연구를 통해 밝힌 연구ˮ라고 소개하면서 "이번 성과를 통해 수면 질환의 새로운 치료법이 개발되기를 기대한다ˮ라고 말했다.
2020.11.09
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고규영 특훈교수 연구팀, 대사적으로 건강한 비만을 유도하는 원리 밝혔다
대사적으로 건강한 비만을 유도하는 원리가 밝혀졌다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 혈관연구단 고규영 단장(우리 대학 의과학대학원 특훈교수) 연구팀은 혈관 생성을 촉진하는 단백질 ‘안지오포이에틴-2(Angiopoietin-2)’가 건강한 지방 축적 작용의 핵심요소임을 규명했다. 대사 기능에 대한 혈관의 역할과 지방 축적 기전을 이해함으로써 비만, 당뇨병, 고혈압 등 대사질환 치료에 새길을 열 것으로 기대된다.
대사적으로 건강한 비만은 일반 비만에 비해 내장지방 축적이 적으며, 인슐린 저항성 수치, 혈압, 심혈관 질환 발병 위험이 낮다. 비만으로 인해 당 대사기능을 하는 간, 근육 등에 지방이 비정상적으로 축적되면 대사합병증 발병 위험이 높아지는데, 건강한 비만의 경우 혈중 지방이 주로 피하지방으로 축적되기 때문이다.
지방의 축적에는 모세혈관이 관여한다고 알려져 있다. 지방산전달인자들이 모세혈관에서 발현하고, 이들 인자는 모세혈관을 통해 지방의 주구성원인 지방산을 전달하여 지방세포로 축적시킨다. 모세혈관이 지방 축적을 위한 지방산의 전달자이자 이동통로인 셈이다. 그러나 이렇게 비만에 중요한 역할을 하는 모세혈관의 기능을 관장하는 요인과 기전은 밝혀지지 않았다.
이번 연구에서는 안지오포이에틴-2가 피하지방 모세혈관 내 지방산전달인자를 조절하여 건강한 비만을 유도하는 원리를 밝혀 기존의 한계를 극복했다. 연구팀은 피하지방 혈관에 특정 지방산전달인자들이 분포한다는 사실에 주목했다. 우선 건강한 비만환자의 피하지방에만 발현하는 물질을 찾기 위해 건강한 비만 환자군과 일반적인 비만 환자군을 비교분석했다. 그 결과 안지오포이에틴-2가 건강한 비만 환자의 피하지방에만 발현하는 유일한 분비 물질임을 발견했다. 안지오포이에틴-2가 건강한 지방 축적에 핵심 역할을 한다는 의미다. 실제로 안지오포이에틴-2를 지방세포에서 비활성화시킨 생쥐 모델에서 혈중 지방의 피하지방 축적이 감소하는 한편, 간‧골격근‧갈색지방 등에 비정상적으로 축적되어 인슐린 기능과 신진대사에 이상이 생겼다.
나아가 안지오포이에틴-2와 결합하는 ‘인테그린(Integrin)’수용체가 피하지방 혈관에 한해 발현함을 확인했다. 이어 혈관내피세포에서 수용체를 활성화시킨 결과 안지오포이에틴-2에 의한 지방산 전달이 크게 증가했다. 요컨대 인테그린 수용체에 안지오포이에틴-2가 결합하여 지방산전달인자들을 조절함으로써 피하지방으로만 지방을 전달하고 축적시키는 것이다.
배호성 선임연구원은 “혈관의 대사기능을 조절하여 피하지방에 선택적으로 혈중 지방이 축적될 수 있음을 밝혔다”며 “비만, 당뇨병 등 대사질환 치료에 새로운 접근법을 제시할 수 있을 것”이라고 전했다.
이번 연구결과는 국제 학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 11.878) 온라인판에 6월 12일 오후 7시(한국시간) 게재됐다.
2020.06.25
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