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유방암 세포의 자살을 유도하는 최적의 약물조합 발견 조광현 교수 - Science 자매지 표지논문 발표,“IT와 BT의 융합연구로 세포내 분자조절네트워크 제어를 통해 가능”- 국내 연구진이 대다수 암 발생에 직접 관여하는 것으로 알려진 암억제 유전자(p53)의 분자조절네트워크를 제어하여 유방암 세포의 사멸을 유도하는 최적의 약물조합을 찾아내, 향후 신개념 암치료제 개발에 새로운 단초를 열었다. 특히 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템 생물학 연구로 가능했다는 점에서 의미가 크다. 우리 학교 바이오및뇌공학과 조광현 석좌교수가 주도하고 최민수 박사과정생, 주시 박사, 정성훈 교수 및 시첸 박사과정생이 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약/도전연구)과 기초연구실사업의 지원으로 수행되었다. 연구결과는 세계 최고 과학전문지인 ‘사이언스’의 첫 번째 자매지로서 세포신호전달분야의 권위지인 ‘Science Signaling’지 최신호(11월 20일자) 표지논문으로 선정되었고, 사이언스지의 ‘편집자의 선택(Editor"s Choice)’에 하이라이트 특집기사로 소개되는 영예를 얻었다. (논문명: Attractor Landscape Analysis Reveals Feedback Loops in the p53 Network That Control the Cellular Response to DNA Damage) 유방암은 미국이나 유럽 등 선진국에서 발병하는 여성암 중 가장 흔한 암으로, 40~55세 미국 여성의 사망원인 1위를 차지한다. 지난 10월 15일에는 영국 일간지 ‘데일리메일’이 2040년까지 유방암 환자 수가 현재의 3배가 넘는 168만 명으로 늘어나 일명 “유방암 대란”이 일어날 수도 있다는 충격적인 연구결과를 보도하기도 하였다. 우리나라 보건복지부 자료에 따르면, 국내에서도 미국 등과 같이 유방암 발병빈도가 매년 증가하는 추세인데, 이것은 서구식 식습관과 저출산, 모유수유 기피 등 생활패턴의 변화에 기인한 것으로 알려져 있다. p53은 ‘유전자의 수호자’로도 잘 알려진 암 억제 단백질로서 33년 전 처음 발견된 후 지금까지 암 치료를 위해 집중적으로 연구되는 분자이다. p53은 세포의 증식 조절과 사멸 촉진 등 세포의 운명을 결정하는데 중요한 역할을 한다. 우리 몸의 세포가 손상되거나 오작동하면, p53은 세포주기의 진행을 중단시켜 손상된 DNA의 복제를 억제하고, 손상된 세포의 복구를 시도한다. 이 때 만일 세포가 복구될 수 없다고 판단되면, p53은 세포가 스스로 자살하도록 유도한다. 그러나 암세포는 이러한 p53의 기능이 정상적으로 작동되지 않아 이를 인위적으로 조절하여 암 치료에 응용하려는 시도가 꾸준히 이어져왔다. 그러나 지금까지 임상실험에서는 기대와는 달리 효과가 미미하거나 부작용이 발생하는 등 여러 문제점들이 나타났다. 이는 p53이 단독으로 작동하는 것이 아니라 복잡한 신호전달 네트워크 속에서 다수의 양성과 음성 피드백(positive and negative feedbacks)에 의해 조절되고 있었으나, 지금까지 p53만을 단독으로 집중 연구했기 때문이다. 즉, 다양한 피드백 조절에 의해 p53의 동역학적(dynamics) 변화와 기능이 결정되므로, 네트워크 전체를 이해하고 제어하는 시스템 생물학적 접근이 반드시 필요하다. 조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 p53을 중심으로 관련된 모든 실험 데이터를 집대성하여 p53의 조절 네트워크에 대한 수학모형을 구축하였다. 또한 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 p53의 동역학적 변화 특성에 따른 세포의 운명(증식 또는 사멸) 조절과정을 밝혀내고 이를 효과적으로 제어할 수 있는 방법을 찾아냈다. 그리고 이 방법을 적용한 시뮬레이션 결과를 단일세포실험으로 검증하였다. 조광현 교수팀은 수많은 피드백으로 복잡하게 얽혀 있는 p53 조절 네트워크의 다양한 변이조건에 따른 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 세포생물학실험으로, p53의 동역학적 특성과 기능을 결정하는 핵심 조절회로를 발견하고, 이와 같은 p53의 동역학적 특성 변화에 따라 세포의 운명이 달라질 수 있음을 규명하였다. 또한 유방암 세포의 네트워크 모형에서, 위의 분석결과로부터 찾아낸 핵심회로를 억제하는 표적약물(Wip1 억제제)과 기존의 표적항암약물(뉴트린, nutlin-3)을 조합하면 유방암 세포의 사멸을 매우 효율적으로 유도할 수 있음을 발견하였다. 그리고 실제 유방암 세포(MCF7)를 이용한 세포실험을 통해 직접 확인하였다. 조광현 교수는 “세포내 중요한 역할을 담당하는 분자들은 대부분 복잡한 조절관계 속에 놓여있기 때문에 기존의 직관적인 생물학 연구로 그 원리를 밝히는 것은 근본적인 한계가 있다. 이번 연구는 시스템 생물학으로 그 한계를 극복할 수 있음을 보여주는 대표적인 사례로, 특히 암세포의 조절과정을 네트워크 차원에서 분석하여 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성을 제시하였다”고 연구의의를 밝혔다. 한편, 조 교수의 이번 연구 논문은 23일자 사이언스 편집자의 선택(Editors" Choice)으로 선정되는 영예를 얻기도 했다. 여러 양성 및 음성 피드백으로 복잡하게 구성된 p53 조절네트워크
2012.11.23 조회수 22031

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