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중증 코로나19 환자의 사이토카인 폭풍 원인 찾았다
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수와 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 서울아산병원 김성한 교수·연세대 세브란스병원 최준용·안진영 교수, 충북대병원 정혜원 교수와의 공동연구를 통해 중증 코로나19 환자에서 나타나는 과잉 염증반응을 일으키는 원인을 발견했다.
과잉 염증반응이란 흔히 '사이토카인 폭풍'이라고도 불리는 증상인데 면역 물질인 사이토카인(cytokine)이 과다하게 분비돼 이 물질이 정상 세포를 공격하는 현상이다.
☞ 사이토카인(cytokine): 면역세포로부터 분비되는 단백질 면역조절제로서 자가분비형 신호전달(autocrine signaling), 측분비 신호전달(paracrine signaling), 내분비 신호전달(endocrine signaling) 과정에서 특정 수용체와 결합하여 면역반응에 관여한다. 세포의 증식, 분화, 세포사멸 또는 상처 치료 등에 관여하는 다양한 종류의 사이토카인이 존재하며, 특히 면역과 염증에 관여하는 것이 많다. 세포를 의미하는 접두어인 ‘cyto’와 그리스어로 ‘움직이다’를 의미하는 ‘kinein’으로부터 cytokine이 명명됐다.
☞ 사이토카인 폭풍(cytokine storm): 인체에 바이러스가 침투하였을 때 면역 물질인 사이토카인이 과다하게 분비되어 정상 세포를 공격하는 현상
빠르게 확산하고 있는 코로나19 바이러스는 전 세계적으로 이미 1,300만 명 이상이 감염됐고 이 중 50만 명 이상이 사망했다. 코로나19 바이러스에 감염된 환자들은 경증 질환만을 앓고 자연적으로 회복되는 경우가 많으나, 어떤 환자들은 중증 질환으로 발전해 심한 경우 사망하기도 한다. 흔히 사이토카인 폭풍 때문에 중증 코로나19가 유발된다는 사실이 널리 알려져 있다. 하지만 어떤 이유에서 과잉 염증반응이 일어나는지 구체적인 원인은 아직도 알려지지 않아 중증 코로나19 환자의 치료에 많은 어려움을 겪고 있다.
우리 대학 의과학대학원 이정석 연구원 및 생명과학과 박성완 연구원이 주도한 이번 연구에서 공동연구팀은 중증 및 경증 코로나19 환자로부터 혈액을 얻은 후 면역세포들을 분리하고 단일 세포 유전자발현 분석이라는 최신 연구기법을 적용해 그 특성을 상세히 분석했다. 그 결과, 중증 또는 경증을 막론하고 코로나19 환자의 면역세포에서 염증성 사이토카인의 일종인 종양괴사인자(TNF)와 인터류킨-1(IL-1)이 공통으로 나타나는 현상을 발견했다. 연구팀은 특히 중증과 경증 환자를 비교 분석한 결과, 인터페론이라는 사이토카인 반응이 중증 환자에게서만 특징적으로 강하게 나타남을 확인했다.
☞ 인터페론(interferon): 사이토카인(cytokine)의 일종으로 숙주 세포가 바이러스, 세균, 기생균 등 다양한 병원체에 감염되거나 혹은 암세포 존재 하에서 합성되고 분비되는 당단백질이다. 일반적으로 바이러스에 감염된 세포에서 분비되는 제 1형 인터페론이 많이 알려져 있으며 주변 세포들이 항바이러스 방어 효과를 나타낼 수 있도록 돕는다.
지금까지 인터페론은 항바이러스 작용을 하는 착한(?) 사이토카인으로 알려져 있으나, 공동연구팀은 인터페론 반응이 코로나19 환자에서는 오히려 과도한 염증반응을 촉발하는 원인이 될 수 있다는 사실을 다양한 방법을 통해 이를 증명했다.
삼성미래기술육성재단과 서경배과학재단의 지원을 받아 수행한 공동연구팀의 이번 연구결과는 면역학 분야 국제 학술지인 사이언스 면역학(Science Immunology)誌 7월 10일 字에 게재됐다(논문명: Immunophenotyping of COVID-19 and Influenza Highlights the Role of Type I Interferons in Development of Severe COVID-19).
연구팀은 중증 코로나19 환자의 과잉 염증반응 완화를 위해 현재에는 스테로이드제와 같은 비특이적 항염증 약물이 사용하고 있는데 이번 연구 성과를 계기로 인터페론을 표적으로 하는 새로운 치료방법도 고려할 수 있음을 보여준다며 중증 코로나19 환자 치료에 새로운 패러다임을 제시한 획기적인 연구라고 이 연구에 대한 의미를 부여했다.
관련 학계와 의료계에서도 코로나19의 재확산 등 팬데믹이 지속되는 현 상황에서 KAIST와 대학병원 연구팀이 긴밀한 협력을 통해 코로나19의 면역학적 원리를 밝히고 새로운 치료전략을 제시한 이번 연구를 중개 연구(translational research)의 주요 성과로 높게 평가했다.
공동연구팀은 현재 중증 코로나19 환자의 과잉 염증반응을 완화해 환자 생존율을 높일 수 있는 약물을 시험관 내에서 효율적으로 검색하고 발굴하는 방법을 개발하는 후속연구를 진행중에 있다.
이번 연구를 주도한 이정석 연구원은 내과 전문의로서 의과학대학원 박사과정에 재학 중인데 "중증 코로나19 환자의 의료적 문제를 해결하기 위해 정인경 교수 연구팀과 함께 이번 연구를 긴박하게 시작했는데 서울아산병원과 연세대 세브란스병원·충북대병원의 적극적인 지원에 힘입어 불과 3개월 만에 마칠 수 있게 됐다ˮ고 말했다.
정인경 교수는 "코로나19와 같은 신규 질환의 특성을 신속하게 규명하는데 있어 최신 단일세포 전사체 빅데이터 분석법이 매우 효과적ˮ이었음을 밝혔다.
신의철 교수도 "이번 연구는 코로나19 환자의 면역세포에서 어떤 일이 벌어지는지 상세히 연구함으로써 향후 치료전략을 설계할 수 있는 토대를 마련했다는 점에서 매우 중요하고 의미가 있는 연구ˮ라고 평가했다.
신의철 교수와 정인경 교수는 이와 함께 "중증 코로나19 환자의 생존율을 높일 수 있도록 새로운 면역기전 연구 및 환자 맞춤 항염증 약물 사용에 관한 연구를 지속적으로 수행할 것ˮ이라고 강조했다.
2020.07.14 조회수 3226 -
항암 백신 및 면역치료를 최적화한 신기술 개발
우리 연구진이 새로운 항암 나노 백신을 개발하고 또 이를 이용해 면역치료를 최적화한 기술 개발을 통해 효과적인 암 예방 및 암 치료가 가능케 함으로써 암 정복에 한 걸음 더 다가서는 계기를 마련했다.
우리 대학 생명과학과 전상용 교수 연구팀이 효과적인 항암 면역치료를 위한 나노입자 백신 개발에 성공했다고 16일 밝혔다.
전 교수 연구팀은 면역 반응을 유도하는 아미노산 중합체인 종양 펩타이드 항원과 면역보조제의 동시전달이 가능한 나노입자 기반 항암 백신을 개발했다. 전 교수 연구팀은 또 세포성 면역을 담당하는 림프구의 일종인 T 세포(면역 세포) 기반 `특이적 면역(specific immunity, 선천 면역과는 다른 고도로 발전된 방어체계)' 반응을 얻는 성과를 거뒀다. 결과적으로 전 교수팀은 특히 새로 개발한 나노입자 기반 항암 백신을 기존 항암 면역 치료제로 주목받고 있는 면역 관용 억제제를 병용하여 투여 순서와 시기를 적절히 조절, 사용하면 효능은 물론 치료 효과를 크게 증대시킬 수 있음을 확인했다.
생명과학과 김유진 박사과정, 강석모 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 화학 분야 국제 학술지 `앙게반테 케미(Angewandte chemie, 독일화학회지)' 5월 19일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Sequential and timely combination of cancer nanovaccine with immune checkpoint blockade effectively inhibits tumor growth and relapse)
항암 백신은 종양 항원 특이적 면역 반응을 유도할 수 있다는 장점에도 불구하고, 면역 회피가 유도돼 우리 몸에서 백신에 대한 저항성이 발생할 수 있다는 한계가 있다. 최근 항암 치료제로 주목받고 있는 면역 관용 억제제의 경우 면역 억제를 되돌려 항암 효과를 유도할 수는 있으나, 적절한 면역 반응이 존재하지 않는 경우 효과가 극히 제한적인 것으로 알려져 있다.
연구팀은 이 같은 한계를 극복하기 위해 항암 백신과 면역 관용 억제제의 병용요법 진행을 통해 병용요법의 치료 효능을 증대시킬 수 있는 전략을 활용했다. 특히 항암 백신의 효능 증가를 위해 나노입자 전달 플랫폼을 새롭게 개발했다. 결과적으로 새로 개발한 나노입자 백신이 기존 대비 항원과 T 세포 기반 특이적 면역 반응을 더욱 증가시킬 뿐만 아니라 종양 동물모델에서 효과적인 암 예방 및 치료 효과를 거두는 성과를 확인했다.
연구팀은 또 항암 나노 백신의 치료 효과를 더욱 증대시키기 위해 면역 관용 억제제인 `PD-1 항체(활성화된 T 세포의 표면에 있는 단백질)'와 병용해 진행했는데 병용 순서에 따라 치료 효능이 달라질 수 있음을 발견했다. 이 밖에 나노 백신과 PD-1 항체의 병용 치료를 순차적으로 시기를 조절하면 종양 성장과 종양 재발을 효과적으로 억제한다는 사실도 함께 입증했다.
전상용 교수는 "효과적인 항암 면역치료를 목적으로 나노입자 백신을 개발했다ˮ면서 "이와 함께 기존 항암 백신 및 면역 관용 억제제가 가지는 한계를 극복할 수 있는 새로운 병용요법 전략을 개발했는데 이를 통해 향후 다양한 항암 면역치료법에 적용해 치료 효능을 더욱 증대시킬 수 있을 것으로 기대한다ˮ고 말했다. 한편, 이번 연구는 한국연구재단의 리더연구사업 및 바이오 의료기술 개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2020.06.16 조회수 2609 -
신의철 교수, 암세포의 면역세포 억제 핵심원리 규명
〈 신의철 교수, 김창곤 연구원 〉
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수, 연세대학교 의과대학 민병소, 김호근 교수 공동 연구팀이 암 환자의 암세포가 면역세포를 억제해 면역반응을 회피하게 만드는 핵심원리를 발견했다.
이번 연구를 통해 최근 유행하는 면역항암제의 치료 효율을 높일 수 있는 효과적인 암 치료 전략을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.
김창곤 연구원, 장미 연구교수가 공동 1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 면역학 분야 국제 학술지 ‘사이언스 면역학(Science Immunology)’ 11월 8일 자 온라인판에 게재됐다 (논문명 : VEGF-A drives TOX-dependent T cell exhaustion in anti–PD-1–resistant microsatellite stable colorectal cancers).
암 환자는 암세포에 대항하는 면역세포, 특히 T세포의 기능이 현저히 약해져 있다. 이렇게 T세포의 기능이 약해지는 주된 이유는 T세포가 PD-1이라는 억제 수용체를 과다하게 발현하기 때문이다.
최근 유행하고 있는 면역항암제도 바로 이 PD-1 억제 수용체의 기능을 차단해 T세포의 기능을 회복시키는 원리로 작동하는 것이다. 하지만 면역항암제는 아직 부족한 부분이 많아 투여받은 암 환자 중 일부에게만 치료 반응이 나타나는 현실이다. 이러한 이유로 많은 연구자가 암 환자의 T세포 기능이 약해지는 다른 이유를 활발히 찾고 있다.
이번 연구에서 공동 연구팀은, 그간 혈관형성인자로만 알려졌던 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF)라는 혈관형성인자 단백질이 암세포에 대항하는 T세포의 기능을 약하게 만드는 주요 원인임을 새롭게 밝혔다.
종양의 지속적인 성장을 위해 암세포는 혈관내피성장인자를 과다 생성하고, 이로 인해 암 조직에는 혈관이 과다 생성된다는 사실은 이미 잘 알려져 있었다. 연구팀은 이번 연구를 통해 혈관내피성장인자가 혈관 형성 이외에도 T세포 억제라는 중요한 작용을 통해 암의 성장을 돕는다는 사실을 새롭게 규명했다.
암세포에서 생성된 혈관내피성장인자는 암세포에 대항하는 T세포 표면에 발현하는 수용체에 결합해 T세포에 톡스(TOX)라 불리는 단백질의 발현을 유도하고, 톡스는 T세포의 기능을 억제하고 약화하는 유전자 발현 프로그램을 작동시킨다는 것이 이번 연구의 핵심이다.
연구팀은 기초적인 발견에 그치지 않고 암 환자의 면역항암제 치료 효율을 높이는 전략을 제시했다. 암 성장을 막을 목적으로 혈관내피성장인자 저해제가 이미 개발됐기 때문에, 연구팀이 새로 발견한 혈관내피성장인자의 T세포 기능 억제작용을 근거로 혈관내피성장인자 저해제를 면역항암제와 함께 사용한다면 치료 효율을 극대화할 수 있을 것으로 기대하고 있다.
실제 이번 연구에서도 면역항암제와 혈관내피성장인자 저해제를 병합 치료하면 우수한 항암 효과가 있음을 동물 모델에서 증명했다.
이번 연구는 연세대학교 의과대학 외과 및 병리학과 연구팀과 KAIST 의과학대학원이 암 환자의 면역학적 원리를 밝히고 새로운 치료 전략을 제시하기 위해 협동 연구를 한 것으로 중개 연구(translational research)의 주요 성과로 평가받는다.
신 교수는 “암세포와 면역세포 사이에서 어떤 일이 벌어지는지를 상세히 연구함으로써 임상 치료 전략을 제시하게 된 중요한 연구이다”라며 “향후 암 환자의 생존율을 높일 수 있는 새로운 면역기전 연구 및 면역항암제 개발 연구를 계속하겠다”라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.
□ 그림 설명
그림1. 신의철 교수 연구팀 연구성과 개념도
2019.11.13 조회수 1890 -
신의철 교수, 한국과학기술한림원 2019년도 정회원 선정
〈 신 의 철 교수 〉
우리대학 의과학대학원 신의철 교수 등 26명의 국내 과학자가 한국과학기술한림원(원장 이명철) 2019년 신입 정회원으로 선정됐다. 신의철 교수는 네이처 리뷰 면역학에 초청 리뷰논문을 게재한 국내 대표적인 바이러스 면역학자로 꼽힌다.
이밖에 과기한림원은 만 43세 이하 젊은 과학자 중 잠재력과 창의성이 높은 차세대연구자 26명도 선발, 발표했는데 우리대학에서는 이지운 교수(수리과학과)와 임미희 교수(화학과), 김신현 교수(생명화학공학과), 이정률 교수(항공우주공학과), 이현주 교수(생명화학공학과), 정연식 교수(신소재공학과) 등 6명이 학계와 산업계로부터 주목받는 2019년 신입 차세대회원으로 선정됐다.
한국과학기술한림원은 21일 서울 양재동 엘타워에서 2019년도 신년 하례식을 갖고 이들 신입정회원 및 차세대회원을 대상으로 신입회원 회원패 수여식을 가졌다. 이날 하례식에는 이명철 과기한림원장과 문미옥 과학기술정보통신부 제1차관 등 과학기술계 인사 150여명이 같이했다.
2019.01.21 조회수 2643 -
신의철, 박수형 교수, 네이처 리뷰 면역학에 초청 리뷰논문 게재
우리 대학 의과학대학원 신의철, 박수형 교수와 카톨릭의대 서울성모병원의 성필수 박사가 국내 과학자로는 최초로 ‘네이처 리뷰 면역학(Nature Reviews Immunology)’8월호에 초청 리뷰논문을 게재했다.
‘네이처 리뷰’저널은 네이처 리뷰로부터 초청받은 세계적 석학들이 해당 분야의 전반적인 내용을 총정리 하는 저널이다. 그 중 ‘네이처 리뷰 면역학’은 면역학 분야의 최고 학술지 중 하나로 불린다.
신 교수와 박 교수는 간염 바이러스 면역에 대한 리뷰논문을 작성했다. 사람에게 간염을 일으키는 A형 및 B형, C형 간염 바이러스에 대한 면역반응의 유사점과 차이점을 총체적으로 고찰하고 미래 연구의 방향을 제시했다.
전 세계에서 3억 5천만 명이 B형 간염 바이러스에, 1억 7천만 명이 C형 간염 바이러스에 감염돼 있다. 그러나 B형 간염 바이러스는 체내에서 바이러스를 완전히 제거하는 치료제가 개발되지 않았고 C형 간염은 예방 백신이 개발되지 않았다.
반면 A형 간염은 간 손상을 일으키는 경우가 있긴 하지만 B, C형과 달리 저절로 완치되는 경우가 많다.
신 교수, 박 교수, 성 박사는 이에 주목해 이번 논문에서 A형 간염 바이러스에 대한 면역반응의 특성을 기반으로 B형 간염 바이러스 완치 치료제 및 C형 간염 바이러스 예방 백신을 개발할 수 있음을 논리적으로 제시했다.
신 교수와 박 교수는 지난 15년간 C형 간염 바이러스에 대한 인체 면역반응 연구에 매진했다. 최근에는 국내에서도 유행했던 A형 간염 바이러스 면역에 대한 새 연구 결과들을 발표했고 공로를 인정받아 초청 리뷰논문을 게재했다.
신 교수는 “이번 초청 리뷰는 KAIST 의과학대학원의 면역학 연구가 세계적 수준으로 도약하고 있음을 증명한 것이다” 며 “면역학 연구에 정진해 인간 질병 해결에 도움이 되겠다”고 말했다.
이번 연구의 C형 간염 관련 연구는 한국연구재단의 지원으로 이뤄졌고, 신 교수는 삼성미래기술육성재단의 지원을 통해 A형 간염 바이러스까지 연구를 확장했다.
2016.08.10 조회수 6979