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헌팅턴병 발병원인 제거를 위한 치료제 개발 방법 제시
우리 대학 생명과학과 송지준 교수 연구팀이 헌팅턴병(Huntington's disease)을 치료할 수 있는 새로운 개념의 방법을 제시했다고 2일 밝혔다.
헌팅턴병은 희귀 유전성 질환으로 근육 간 조정 능력 상실과 인지능력 저하, 정신적인 문제가 동반되는 신경계 퇴행성 질환이다. 이는 유전되는 퇴행성 뇌 질환이며 헌팅턴 단백질에 글루타민 아미노산이 여러 개가 연속적으로 확장되는 돌연변이로 인해 발병된다.
헌팅턴병은 약 1~3만 명 중 1명의 발병률을 가지고, 10여 년의 퇴행과정을 거쳐 죽음에 이르게 하는 병이다. 아미노산이 3,000개 이상 연결돼 만들어지는 거대 단백질인 헌팅틴(Huntingtin) 단백질은 질병을 일으키기는 하지만, 생체기능에 필수적인 단백질이고, 병을 일으키는 형태의 단백질만을 치료 표적으로 골라내는 것이 매우 중요하다.
송 교수 연구팀은 네델란드 프로큐알 테라퓨틱스(ProQR Therapeutics NV), 프랑스 그레노블 대학, 스웨덴 왕립 공대의 연구그룹이 참여한 국제 공동연구를 통해, 헌팅턴병을 유발하는 돌연변이 헌팅틴 단백질을 고유의 기능을 유지하면서 질병을 일으키지 않는 형태로 전환해 헌팅턴병을 치료하는 새로운 방법론을 제시했다. 이 결과는 헌팅턴병 치료제를 개발하는데 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 생명과학과 김형주 연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 저명 학술지 `임상연구저널(Journal of Clinical Investigation Insights)' 온라인판에 출판됐다.
(논문명 : A pathogenic proteolysis-resistant huntingtin isoform induced by an antisense oligonucleotide maintains huntingtin function) https://elifesciences.org/articles/76823
연구팀은 알엔에이(RNA)의 일종인 안티센스올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide)를 이용해 생성이 유도된 헌팅틴 델타 12의 형태가, 헌팅턴병을 유발하는 주요 원인인 단백질 아미노산 말단부위로 인해 절단되지 않으면서도 헌팅틴 단백질 고유의 기능을 유지한다는 사실 밝혔다. 연구팀이 결과는 헌팅턴병 치료제 개발의 새로운 개념으로 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구를 주도한 생명과학과 송지준 교수는 "이번 연구는 한국을 포함한 4개국의 공동연구를 통해 이뤄진 것으로, 질병을 유발하는 헌팅틴 단백질을 정상상태로 유도하는 방법이 헌팅턴병 치료제 개발에 새로운 길을 열어줄 것으로 기대한다ˮ이라고 설명했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 글로벌연구실(Global Research Laboratory) 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.09.02 조회수 849 -
심각한 염증 부작용 없앤 새로운 알츠하이머병 치료제 개발
우리 대학 생명과학과 김찬혁, 정원석 교수 공동연구팀이 알츠하이머병에 대한 새로운 형태의 단백질 치료제를 개발했다고 22일 밝혔다.
연구팀은 세포 포식작용에 관여하는 단백질을 응용한 `Gas6 융합단백질'을 제작하고 이를 통해 알츠하이머병을 유발하는 베타 아밀로이드 플라크(단백질 응집체)를 제거할 수 있는 새로운 형태의 치료제를 개발했다. 기존의 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 기반 치료제가 불확실한 치료 효과와 더불어 심각한 부작용을 일으키는 것이 보고되고 있는 가운데, 이를 근본적으로 극복할 수 있는 새로운 방식의 치료제를 연구팀은 제작한 것이다. 또한 해당 접근법은 향후 다양한 퇴행성 뇌 질환 및 자가면역질환 치료에 폭넓게 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
생명과학과 박사과정 정현철, 이세영 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 메디슨 (Nature Medicine)' 8월 4일 字 온라인 출판됐다. (논문명 : Anti-inflammatory clearance of amyloid beta by a chimeric Gas6 fusion protein).
알츠하이머병은 기억상실과 인지장애를 동반하는 노인성 치매의 대표적 원인이다. 최근 국내 언론에 잘못 알려진 바와는 달리, 알츠하이머병은 뇌에 쌓이는 베타 아밀로이드 응집체 (비정상적으로 39~43개의 아미노산으로 잘려진 아밀로이드 조각들의 응집체)에 의한 시냅스 손상과 세포 독성으로 발병한다는 것이 학계 및 의료계의 정설이다. 이러한 정설에 의구심이 일었던 것은 아직까지 수많은 노력에도 불구하고 베타 아밀로이드를 제거하는 알츠하이머병 치료제가 성공적으로 개발되지 못했기 때문이었다. 최근 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 기반 치료제인 아두헬름이 사상 처음으로 알츠하이머병의 근원 치료제로써 2021년 6월 미국에서 FDA 승인이 이뤄졌으나, 치료 효과 및 부작용에 관한 논란이 여전히 지속되고 있다.
아두헬름과 같은 항체 기반의 치료제를 처방받은 알츠하이머병 환자들에게서 나타나는 가장 큰 부작용은 뇌 부종 (ARIA-E) 및 뇌 미세혈관출혈 (ARIA-H)이다. 이러한 부작용은 뇌 염증과 밀접하게 관련돼 있는데, 이는 항체 기반 치료제들이 면역세포에서 발현되는 Fc 수용체를 통해 필연적으로 염증반응을 일으키기 때문으로 알려져 있다. 이 Fc 수용체는 다른 한편으로는 면역세포가 항체에 의한 포식작용을 통해 베타 아밀로이드 응집체를 제거하는데 필수적인 기능을 한다. 따라서 심각한 염증 부작용을 근본적으로 예방하면서 베타 아밀로이드 응집체를 효과적으로 제거하는 치료제를 개발하는 것은 알츠하이머병 치료의 오랜 딜레마였다.
연구팀은 이러한 문제를 기존 항체의 틀에서 벗어나 새로운 기전의 단백질 치료제를 디자인함으로써 해결했다. 우리 몸에는 끊임없이 죽어 나가는 세포들을 제거하기 위한 특수한 포식작용 경로가 존재하는데, 연구팀은 이에 관여하는 Gas6라는 단백질을 인위적으로 조작해 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 융합단백질을 제작했다. 연구팀은 실험을 통해 이 융합단백질(anti-Abeta-Gas6)이 뇌 안에서 선택적으로 베타 아밀로이드를 제거함과 동시에 염증반응을 오히려 억제한다는 것을 증명했다.
또한 알츠하이머 질병 쥐 모델을 통해 연구팀이 개발한 융합단백질이 미세아교세포와 별아교세포를 동시에 활용해 뇌 속에 축적된 베타 아밀로이드의 양을 현저하게 줄이는 것을 발견했다. 이는 기존의 항체 치료제가 미세아교세포를 통해서만 베타 아밀로이드를 줄일 수 있는 것에 비해 뚜렷한 이점으로 보인다. 동시에 연구팀은 Gas6 융합단백질이 항체 치료제에 의해서 더 악화되는 미세아교세포에 의한 과도한 시냅스 제거 현상을 획기적으로 억제할 수 있음을 밝혔다. 더 나아가, Gas6 융합단백질을 주입한 알츠하이머 질병 쥐 모델에서는 손상된 인지능력 및 기억력이 항체 치료제보다도 높은 수준으로 회복되는 결과도 확인했다.
추가로 기존의 항체 기반 치료제를 처방받은 알츠하이머 환자에게서 나타났던 부작용인 뇌 미세혈관 출혈도, Gas6 융합단백질을 주입한 알츠하이머 질병 쥐 모델에서는 현저하게 감소하는 것을 연구팀은 증명했다.
따라서 연구팀이 개발한 융합단백질은 새로운 형태의 작용기전을 적용한 최초의 알츠하이머 질병 치료제이며, 이러한 형태의 치료제는 다양한 퇴행성 뇌 질환 및 자가 면역질환에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 "지금까지 많은 항체 기반 치료제가 성공하지 못했던 이유는 뇌 조직 및 혈관에 쌓이는 베타 아밀로이드가 올바른 방식으로 청소되지 않았기 때문ˮ이라며 "Gas6 융합단백질을 통해서는 베타 아밀로이드가 염증반응 없이 청소되기 때문에 부작용이 낮을 뿐만 아니라 높은 인지기능의 향상도 기대할 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
연구팀은 이번 Gas6 융합단백질 치료기술을 기반으로 2021년 8월에 일리미스테라퓨틱스(Illimis Therapeutics, 대표이사: 박상훈)를 설립했고, 향후 이를 통해 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 알츠하이머 치료제(GAIA-Abeta, ILM01) 개발뿐 아니라, 표적을 타우 등으로 치환하는 치료제도 개발하여 다양한 확장 및 임상 개발을 계획하고 있다.
한편 이번 연구는 KAIST 글로벌 특이점 사업(프렙과제) 및 치매극복연구개발사업단 (KDRC, 단장: 묵인희)의 지원을 받아 수행됐다.
2022.08.22 조회수 1434 -
인공지능 기반 약물 가상 스크리닝 기술로 신규 항암 치료제 발굴 성공
우리 대학 생명과학과 김세윤 교수 연구팀이 `약물 가상 스크리닝 기술을 이용한 신규 항암 치료제 개발'에 성공했다고 12일 밝혔다.
이번 연구 결과는 국제 학술지인 `세포 사멸과 질병(Cell Death & Disease)'에 지난 7월 12일 字 온라인 게재됐다.
※ 논문명 : Lomitapide, a cholesterol-lowering drug, is an anticancer agent that induces autophagic cell death via inhibiting mTOR
※ 저자 정보 : 이보아 (한국과학기술원, 공동 제1 저자), 박승주 (한국과학기술원, 공동 제1 저자), 이슬기 (한국과학기술원, 제2 저자), 오병철 (가천대학교 의과대학, 공동 저자), 정원석 (한국과학기술원, 공동 저자), 손종우 (한국과학기술원, 공동 저자), 김세윤 (한국과학기술원, 교신저자), 포함 총 10명
`엠토르(mTOR)'라고 알려진 신호전달 단백질은 많은 암세포에서 활성이 비정상적으로 높아져 있으며 또한 암뿐만 아니라 당뇨, 염증 및 노화와 같은 다양한 질병에서 핵심적인 역할을 한다. 특히 암을 유발하는 다양한 신호전달 경로가 엠토르 단백질을 통해 매개되기 때문에 많은 제약사에서 항암 치료제 개발의 목적으로 엠토르 저해제 개발에 많은 투자를 하고 있다.
자가포식(autophagy, 오토파지)으로 알려진 생명 현상은 세포 내 엠토르 단백질에 의해 활성 조절이 정교하게 매개되는 것으로 잘 알려져 있다. 자가포식이란 `세포가 자기 살을 먹는다'는 의미로, 영양분이 과도하게 부족하거나 세포 내외적 스트레스 조건에 처한 경우, 세포가 스스로 내부 구성물질들을 파괴해 활용함으로써 세포 내 항상성을 유지하는 일종의 방어기전이다.
이러한 자가포식 활성의 조절은 양날의 칼과 같이 작용하는 것으로 알려져 있으며, 이는 암, 당뇨와 같은 질환의 발생 및 치료에 이용 가능하다고 주목받고 있다. 암세포에 과도하게 활성화돼있는 엠토르 단백질의 활성을 저해하면 자가포식을 과도하게 증가시킬 수 있으며 이를 통해 암세포의 세포 사멸이 유도될 수 있다는 사실이 알려져 있으며 이를 바탕으로 자가포식 강화에 기반한 항암제 약물의 개발전략이 제시되고 있다.
이에 김세윤 교수 연구팀은 단백질의 3차원적 구조를 활용해 화합물과 표적 단백질 사이의 물리적 상호작용을 모델링하는 유효 결합 판별 기술에 기반한 약물 재창출 전략으로 엠토르 억제성 항암제 개발 연구를 수행했다.
약물 재창출은 이미 안전성이 검증된 FDA 승인 약물 또는 임상 진행 중인 약물군을 대상으로 새로운 적응증을 찾는 신약 개발 방식이다. 이 전략은 전통적으로 10년 이상 소요되는 신약 개발의 막대한 시간과 투자를 혁신적으로 단축할 수 있는 미래 시대 신약 개발전략이다.
연구팀은 FDA 승인 약물 또는 임상 시험 중인 약물에 기반한 데이터베이스를 통해 3,391종의 약물 라이브러리를 활용했다. 라이브러리의 모든 약물을 실험적으로 검증하기에는 연구비용과 시간이 많이 소요되므로, 3차 구조 모델링을 통한 유효 결합 판별 기술을 적용해 엠토르 활성 저해능력을 보이는 약물만 신속하게 스크리닝했다.
연구팀은 엠토르 단백질의 활성을 담당하는 효소 활성부위의 3차 구조 분석과 인공지능 기반 유효 결합 판별 기술을 도입해 후보 물질 발굴의 정확도와 예측도를 높이는 데 성공했다. 그리고 3차 구조를 타깃으로 약물 결합 분석 모듈을 도입해 가상 스크리닝의 정확도와 예측도를 높이는 데 성공했다. 이번 연구를 통해 개발된 기술의 가장 큰 특징은 타깃 단백질과 약물 간의 3차 구조 정보를 이용해 많은 양의 후보 성분들을 빠르고 정확하게 분석하고 결합 여부를 예측할 수 있는 것이다.
우리 대학 생명과학과 이보아 박사, 박승주 박사는 현재 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia) 치료제로서 임상에서 판매, 활용되고 있는 로미타피드(lomitapide) 약물의 엠토르 활성 억제 가능성을 예측했다. 연구팀은 생화학적 및 세포 생물학적 분석을 통해 로미타피드에 의한 엠토르 효소활성의 억제효능을 검증하는 데 성공했다. 대장암, 피부암 등의 암세포에 로미타피드를 처리할 경우, 암세포의 엠토르 활성이 효과적으로 억제되고 이후 과도한 자가포식이 유도됨으로써 암세포 사멸효과가 발생함을 다각적으로 확인해 로미타피드의 항암 효능을 확립했다.
또한 대장암 환자로부터 유래한 암 오가노이드(organoid)에 로미타피드를 처리할 경우, 기존의 화학 항암 치료제 대비 우수한 암세포 사멸 능력을 보였다. 나아가 최근 차세대 고형암 치료용 항암 전략으로 주목받고 있는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)와 로미티피드를 병행할 경우, 면역관문억제제의 단독 처리 대비 비약적으로 개선된 시너지 항암효과를 나타냄을 동물모델 연구를 통해 검증하는 데 성공했다.
연구팀이 발굴한 로미타피드의 항암 효능 성과는 향후 엠토르 억제 및 자가포식 기반 항암제 개발 및 임상적 활용에 적극 활용될 것으로 기대된다.
이러한 연구성과는 벤처창업으로 연계돼 이보아 박사, 박승주 박사, 이슬기 박사는 인공지능 기반 신약개발 전문기업 `에아스텍'을 공동창업했으며 중소벤처기업부 팁스(TIPS) 창업지원 프로그램에 선정되는 등 활발한 연구개발을 수행하고 있다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업, 선도연구센터, 창의도전연구사업 및 KAIX 포스트닥펠로사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.08.12 조회수 1221 -
노화된 뇌에서 생겨난 비정상적 별아교세포 '아프다(APDA)' 발견
우리 연구진이 노화 및 치매 뇌에서 기억 중추인 해마 특이적으로 비정상적 별아교세포가 생겨나는 것을 최초로 관찰하고 그 원인을 규명했으며 이들은 신경 세포의 연결점인 시냅스의 숫자 및 기능 유지에 악영향을 줄 수 있음을 밝혔다. 이는 노화에 따른 인지 기능 저하를 일으키는 새로운 원인을 제시해 뇌 기능 회복에 활용이 기대된다.
우리 대학 생명과학과 정원석 교수와 이은별 박사, 정연주 박사 연구팀이 노화된 뇌에서 기존에 알려지지 않은 새로운 종류의 별아교세포를 발견했고, 이들이 세포 내 단백질 항상성이 손상돼 시냅스 생성 및 제거와 같은 기본적 능력이 결여돼있음을 밝혀 노화 관련 네이처 자매지인 `네이처 에이징(Nature Aging)'에 공개했다고 8일 밝혔다.
정원석 교수 연구팀은 이전 연구를 통해 비신경세포인 별아교세포가 신경세포의 시냅스를 만들 수도 또는 제거할 수도 있음을 밝힌 바 있다. 하지만, 이 같은 별아교세포의 기능이 노화 과정에서 어떻게 변화하는지는 알려지지 않았다.
☞ 시냅스(synapse): 뉴런(신경세포) 간 또는 뉴런과 다른 세포 사이의 접합 관계나 접합 부위를 말한다. 뉴런이 모여 있는 곳, 즉 뇌와 척수에 집중되어 있다.
연구팀은 노화된 뇌에서 별아교세포의 기능 변화를 이해하고자 단일 세포RNA 시퀀싱을 수행했고, 그 결과 기존에 노화 및 질병 뇌에서 존재한다고 알려진 염증성 별아교세포가 아닌 새로운 종류의 별아교세포가 존재함을 발견했다.
흥미롭게도 이들은 뇌에서 단기 기억을 저장한다고 알려진 해마에서만 노화 과정에서 선택적으로 생겨났으며, 이들 세포 내에는 불필요한 단백질을 제거하는 기전으로 알려진 자가포식(autophagy) 과정에서 생겨나는 오토파고좀(autophagosome)이 무분별하게 축적돼 있음을 밝혔다. 오토파고좀은 자가포식 과정에서 생겨나는 주머니 형태의 세포 소기관으로 세포내 불필요한 물질을 제거하기 위한 자가포식소체를 일컫는다. 이 같은 특징을 나타내기 위해서 연구진들은 중의적인 표현으로 새로 발견한 별아교세포를 `아프다(APDA: AutoPhagy-Dysregulated Astrocyte)' 세포로 명명했다.
별아교세포는 미세한 잔가지들을 통해서 수만 개의 시냅스를 감싸고 있으며, 글루타메이트(glutamate) 및 가바(GABA)와 같은 신경 전달 물질 및 다양한 이온들의 농도를 조절하는 역할을 수행함이 알려져 있다. 놀랍게도 APDA 세포들에서는 다양한 단백질들이 본래 위치에서 벗어나 오토파고좀에 갇혀 있는 현상이 발견됐으며 이로 인해 별아교세포가 시냅스를 만들거나 제거하는 능력이 모두 상실돼있음을 발견했다.
연구진은 자가포식 작용이 비정상적으로 조절되고 있음에 착안해 자가포식 작용에 영향을 주는 다양한 기전을 연구한 결과, 노화가 진행될수록 해마에 존재하는 별아교세포에서만 엠토르 (mTOR: 세포의 성장과 분열을 조절하는 단백질 합성의 신호체계)와 프로테아좀 (proteasome: 단백질 분해 효소 복합체) 활성도가 크게 감소함을 확인하였다. 이 두 기전은 원래 자가포식 작용을 제어하는 기전으로 알려져 있었는데 노화가 진행됨에 따라 다른 세포보다도 별아교세포에서 엠토르와 프로테아좀 기능이 감소함에 따라 자가포식 작용이 무분별하게 발생함을 밝힌 것이다. 그뿐만 아니라 이렇게 만들어진 오토파고좀들이 원래는 리소좀(lysosome)에 의해 분해돼 제거되나, APDA 세포들은 리소좀의 활성마저도 감소해 있음을 보였다.
이로써 세포 내 단백질 항상성을 조절하는 중요한 세 가지 기전 (엠토르, 프로테아좀, 리소좀)들이 모두 해마에 존재하는 별아교세포에서 노화에 따라 선택적으로 감소함에 따라, APDA 세포가 생겨남을 연구진은 보였다. 연구진은 실제 노화가 일어나지 않은 9개월령 쥐에게서도 엠토르 및 프로테아좀을 약물로써 감소시켰을 때 인위적으로 노화된 뇌에서 발견되는 APDA 세포를 만들 수 있음을 확인했다.
놀랍게도 연구진은 이러한 비정상적인 APDA 세포의 주변에 있는 시냅스들이 제대로 배열돼 있지 못하고 또한 그 숫자가 감소해 있음을 발견해 노화된 뇌에서 발생하는 시냅스 손상 및 뇌인지 기능 저하가 비정상적인 기능을 가진 APDA 세포에서 기인 할 수 있음을 제시했다. 또한 연구진은 치매 모델 쥐에서는 이 같은 APDA 세포가 정상 쥐의 노화 과정에서 보다 훨씬 더 빨리 해마에서 생겨남을 발견해 이들이 치매에서 나타나는 인지 기능 저하에도 역할을 할 수 있음을 보였다.
현재 노화된 뇌나 퇴행성 뇌 질환에서 교세포의 연구는 주로 염증성 교세포와 이들의 역할에 집중돼왔다. 연구팀의 이번 발견은 노화 및 치매 뇌에서 염증성 별아교세포와는 전혀 다른 종류의 비정상적 별아교세포가 존재함을 밝힌 첫 번째 연구 결과이며, 이들이 시냅스의 항상성을 무너뜨릴 수 있음을 제시했다.
연구팀은 이번 연구가 현재 노화를 극복하기 위해 엠토르를 전체적으로 억제하려는 현재 패러다임이 오히려 비정상적인 APDA 세포의 생성을 촉진할 수도 있음을 시사한다고 언급하며, 향후 연구에서는 노화 극복 방안이 세포 특이적으로 세분화돼야 함을 강조했다.
우리 대학 생명과학과 이은별 박사과정 학생과 정연주 박사 후 연구원이 공동 제1 저자로 참여하고, 정원석 교수가 교신저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 `네이쳐 에이징 (Nature Aging)'에 지난 8월 1일 자로 온라인 공개됐으며 (논문명: A distinct astrocyte subtype in the aging mouse brain characterized by impaired protein homeostasis), 같은 저널에 News & Views (Astrocytic traffiic jams in the aging brain)에도 소개됐다.
한편, 이번 연구는 삼성미래기술육성재단과 치매극복연구개발사업단의 도움을 받아 진행됐다.
2022.08.08 조회수 1496 -
대량의 고농도 일산화탄소를 고부가가치 바이오케미칼로 전환하는 기술 개발
우리 대학 생명과학과 조병관 교수 연구팀이 산업 부생가스 등으로 대량 발생하는 고농도의 일산화탄소를 고부가가치 바이오케미칼로 전환할 수 있는 생체촉매 기반 C1 바이오 리파이너리 기술*을 개발했다고 14일 밝혔다.
* 제철 공정과 같은 산업공정에서 발생하는 부생가스, 합성가스는 다량의 일산화탄소, 이산화탄소 등의 탄소 1개로 이루어진 C1 가스로 구성되어 있음. 이러한 C1 가스를 미생물과 같은 생체촉매를 활용하여 다양한 화학물질로 전환하는 공정을 C1 가스 바이오 리파이너리(bio-refinery) 기술이라고 함.
최근 탄소 포집 및 전환과 같은 기술들에 대한 산업계의 요구가 커지는 가운데, 미생물을 활용한 친환경 생체촉매 기술이 크게 성장하고 있다.
조병관 교수 연구팀은 아세토젠 미생물을 생체촉매로 활용한 C1 가스 바이오 리파이너리 기술을 개발했다. 이 미생물들은 혐기성 미생물들로 우드-융달 대사회로라는 매우 독특한 대사회로를 이용하여 C1 가스로부터 아세트산을 만드는 미생물로 알려져 있다.
이러한 아세토젠 미생물을 생체촉매로 활용해 산업 부생가스를 활용하는 기술에는 한 가지 문제가 있는데, 바로 독성가스인 일산화탄소의 농도다. 이 미생물은 60% 이상의 고농도 일산화탄소 조건에서는 생명 활동이 크게 저해를 받기 때문에, 생체촉매로써 사용할 수 없게 된다. 다양한 산업에서 발생하는 C1 가스는 공정 과정에 따라 10~70% 정도의 일산화탄소가 포함돼있는데, 특히 철강산업 공정에서 발생하는 고로가스(BFG)에는 약 60%가 넘는 일산화탄소가 포함돼 있다. 따라서, 미생물 기반 고효율 생체촉매 개발을 위해서는 일산화탄소에 대한 저항성을 높이는 것이 필수적으로 선행돼야 한다.
연구팀은 아세토젠 미생물 중 하나인 유박테리움 리모좀(Eubacterium limosum) 균주를 고농도 일산화탄소 조건에 지속적으로 노출해 일산화탄소에 대한 내성이 뛰어난 돌연변이체(ECO2)를 발굴했는데, 해당 돌연변이체는 일산화탄소가 약 60% 이상 포함된 합성가스 조건에서 야생형 미생물보다 약 6배 정도 빠른 성장 속도를 보였다. 이러한 성장 속도는 현재까지 보고된 아세토젠 미생물 중 고농도 일산화탄소 조건(CO 함량 60% 이상)에서 전 세계에서 가장 빠른 속도다.
연구팀은 위의 돌연변이 미생물의 유전체 서열분석을 통해 아세틸 조효소 A 합성 단백질(acetyl-CoA synthase)을 암호화하는 유전자(acsB) 내 돌연변이가 발생한 것을 규명하고, 인공지능 기반의 구조예측을 통해 이러한 변이가 일산화탄소 내성 및 고정률 향상을 유도했음을 밝혔다.
연구팀은 일산화탄소에 대한 내성이 향상된 ECO2 돌연변이 미생물에 2,3-부탄다이올(2,3-butanediol, 2,3-BDO)* 생합성 경로를 도입해 C1 가스를 C4 화학물질로 전환할 수 있는 미생물 기반 생체촉매 시스템을 개발했다. ECO2 기반의 생체촉매가 가스 발효과정을 통해 야생형 미생물 대비 약 6.5배 정도의 높은 2,3-BDO 생산성을 보여줌으로써, C1 가스를 효율적으로 C4 화학연료로 전환하는데 성공했다.
*2,3-부탄다이올(2,3-butanediol, 2,3-BDO): 농업용 자재, 식품첨가제, 의약품 첨가제, 고분자 첨가제 등 활용 범위가 광범위한 바이오케미칼
연구를 주도한 조병관 교수는 “산업공정 과정에서 발생하는 C1 가스는 일산화탄소, 이산화탄소 등의 혼합가스로, 이를 직접적으로 미생물이 이용하기 위해서는 일산화탄소에 대한 내성 및 전환율 향상이 필수적이다”라고 설명했으며, “다양한 합성생물학 기술들 활용하면 아세토젠 미생물 생체촉매의 활용도를 더욱 개선할 수 있으며, 이러한 고효율 C1 가스 전환 생체촉매 연구는 C1 가스 바이오 리파이너리의 핵심 원천기술로 다양한 산업현장에 적용할 수 있을 것”라고 밝혔다.
생명과학과 진상락(석박사통합과정), 강슬기(박사과정) 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘화학 공학 저널(Chemical Engineering Journal, 영향력지수 14.66)’에 6월 22일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Development of CO gas conversion system using high CO tolerance biocatalyst)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 C1 가스 리파이너리 사업단의 지원을 받아 수행됐다.
2022.07.15 조회수 1470 -
항암치료용 인공탄수화물 기반 나노의약 개발
우리 대학 생명과학과 전상용, 화학과 이희승 교수 공동연구팀이 인공탄수화물(artificial glycopolymer) 라이브러리 플랫폼을 이용해 항암치료용 나노의약(nanomedicine) 개발에 성공했다고 12일 밝혔다.
세포막을 둘러싸고 있는 다양한 형태의 당 사슬 집합체를 글라이코칼릭스(glycocalyx)라고 한다. 특히, 암세포 및 암종에 따라 특이적인 글라이코칼릭스는 여러 가지 당에 대해 다른 결합력을 가진다. 이에 착안해 연구팀은 자연에 가장 많이 존재하는 다섯 가지의 당들을 조합해 31가지의 인공탄수화물 후보군들을 합성한 후 최종적으로 30나노미터 크기의 인공탄수화물 기반 나노입자(glyconanoparticle) 라이브러리를 구축했다.
연구팀은 구축된 인공탄수화물 나노입자 라이브러리 스크리닝을 통해 표적 하고자 하는 암세포에 특이적으로 결합하는 나노입자 후보군을 선별했다. 선별된 인공탄수화물 나노입자 후보군을 암 동물모델에서 표적능 및 치료효능을 평가함으로써 표적 항암치료용 나노의약 개발에 적용할 수 있다는 것을 연구팀은 세계 최초로 제시하고 구현해냈다.
생명과학과 황창희 박사과정, 화학과 홍정우 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 재료공학 분야 최정상급 학술지인 `어드밴스드 머티리얼즈(Advanced Materials, ISSN: 0935-9648 print, 1521-4095 online, Impact Factor: 32.086)' 6월 20일 字 온라인판에 게재 및 표지 논문 (Inside Back Cover)으로 선정됐다.
(https://doi.org/10.1002/adma.202203993. 논문명: Systematic Screening and Therapeutic Evaluation of Glyconanoparticles with Differential Cancer Affinities for Targeted Cancer Therapy)
당사슬(glycan)은 살아있는 모든 세포의 표면에 두드러지게 발현되며 세포 신호, 분자 인식 및 면역과 같은 수많은 과정에 광범위하게 참여한다고 알려져 있다. 종양세포의 경우 비정상적인 당사슬 패턴이 암 종마다 다르게 세포 표면에서 검출되고 있으며, 이러한 세포 표면에 존재하는 당사슬 층은 암세포의 전이(metastasis) 및 증식(proliferation) 등에 중요한 역할을 한다.
연구팀은 암세포 표면에 존재하는 이러한 비정상적 당사슬과 선택적으로 결합할 수 인공탄수화물 기반 나노입자 라이브러리 플랫폼을 개발하였다. 연구팀은 자연에 흔히 존재하는 다섯 가지의 당류인 글루코스 (glucose; Glc), 갈락토스 (galactose; Gal), 만노스 (mannose; Man), 글루코사민 (N-acetyl glucosamine; GlcNAc), 갈락토사민 (N-acetyl galactosamine; GalNAc) 들을 조합해 당사슬을 모방하는 31가지의 새로운 인공탄수화물들을 합성하였고 이로부터 나노크기의 인공탄수화물 나노입자들을 제조하였다.
연구팀은 암세포 및 종양 동물모델에서의 스크리닝 결과들을 바탕으로 특정 당 조합으로 이루어진 인공탄수화물 나노입자 높은 암-표적능을 보인다는 것을 최초로 검증하였다. 나아가 암-표적능이 뛰어난 인공탄수화물 나노입자에 항암제를 선적하여 목표로 하는 종양을 광열치료(photothermal therapy) 및 화학요법(chemotherapy)을 통해 효과적으로 치료할 수 있음을 동물실험에서 보여주었다.
전상용 교수는 "이번에 개발한 인공탄수화물 기반 나노입자 플랫폼은 암을 표적하는 나노의약 개발에 적용했지만, 암이 아닌 다른 질병이나 특정 장기 표적형 나노의약 개발에도 확장할 수 있어 후속 연구를 수행 중이다ˮ라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단의 리더연구사업(종양/염증 미세환경 표적 및 감응형 정밀 바이오-나노메디신 연구단) 및 선도연구센터사업(멀티스케일 카이랄 구조체 연구센터, CMCA)의 지원을 받아 수행됐다.
2022.07.12 조회수 1516 -
호르몬 조절 수용체 구조와 작용 메커니즘 규명으로 뇌기능 향상 물질 개발 가속
우리 대학 생명과학과 송지준 교수 연구팀이 초저온 전자 현미경(cryo-Electron Microscopy)을 이용해 호르몬 조절 물질인 소마토스타틴(somatostatin)과 그 수용체인 소마토스타틴 리셉터 2(Somatostatin Receptor 2, 이하 SSTR2) 복합체의 3차원 원자 해상도 구조를 규명해 호르몬 조절 메커니즘을 밝혔다고 6일 밝혔다.
소마토스타틴은 성장호르몬의 분비를 억제하는 작용이 있는 호르몬으로 내장과 뇌에 관련된 호르몬이며, 호르몬 분비 조절, 세포의 증식, 뇌 신경 물질 전달에 관한 작용을 한다.
송 교수 연구팀은 연세대학교 이원태 교수 연구팀, 피씨지-바이오텍 연구팀과의 공동연구를 통해, 소마토스타틴과 결합해 다양한 호르몬의 분비를 억제하는 SSTR2 복합체 구조를 3차원 원자 해상도로 초저온 전자현미경을 이용해 규명하고, 소마토스타틴이 SSTR2를 통해 호르몬 분비를 억제하는 메커니즘을 규명했다. 이러한 연구 결과는 호르몬 분비의 이상에서 유발되는 말단비대증, 신경 뇌분비 종양을 제어하는 방법을 개발하는데 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
생명과학과 윤어진 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 저명 학술지 `이라이프(eLife)' 에 4월 22일에 출판됐다. (논문명 : Cryo-EM structure of the human somatostatin receptor 2 complex with its agonist somatostatin delineates the ligand binding specificity)
SSTR2은 세포막에 존재하는 막 단백질로, 세포 밖의 소마토스타틴을 신호로 인식해 세포 내로 전달하는 역할을 한다. 최근 생명과학과 이승희 교수 연구팀에서도 소마토스타틴이 인지기능 향상에 기여한다 것을 밝힌 바 있다. 이렇게 소마토스타틴의 생체 내 기능 및 질병에 역할의 중요성에도 불구하고, 소마토스타틴이 세포막에 존재하는 수용체와 결합하는 자세한 메커니즘에 대해서는 알려지지 않았고, 신약 개발에 필수적인 역할을 하는, 3차원 원자구조는 알려지지 않았다.
송지준 교수 연구팀은 소마토스타틴이 수용체인 SSTR2와 결합하는 원리를 규명하기 위해, 초저온 전자현미경을 이용해 소마토스타틴이 결합된 SSTR2 복합체의 원자 3차원 구조를 규명했다. 또한 연구팀은 소마토스타틴과 수용체가 결합한 3차원 구조를 바탕으로 소마토스타틴과 결합하는데 중요한 아미노산들을 발견하고, 이들의 기능성을 세포 내에서 확인했다.
연구팀은 더 나아가 인공지능을 이용한 구조예측 프로그램인 알파폴드(AlphaFold)를 이용해 소마토스타틴 수용체의 이성질 형태(같은 분자식을 갖는 화합물이지만 분자 구조가 다른 형태)인 SSTR1, SSTR3, SSTR4, SSTR5의 구조를 예측해 이성질 형태 각각의 소마토스타틴 결합 메커니즘을 밝혀냈다.
이번 연구 결과는 소마토스타틴 수용체의 작용 메커니즘을 이용해 말단비대증, 신경뇌분비 종양의 제어 및 뇌기능을 향상할 수 있는 물질 개발에 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오-의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.05.09 조회수 1388 -
합성생물학 기반 차세대 미생물 대사 조절 밸브 개발
국제 공동연구진이 대장균의 모든 전사종결부위*를 해독하고, 이를 바탕으로 미생물의 대사 경로를 수도꼭지처럼 자유자재로 조절하는 합성생물학** 기반 차세대 대사 조절 밸브 기술을 개발했다.
*전사종결부위: DNA가 암호화하는 정보를 RNA로 전사할 때, RNA 합성이 종결되도록 조절하는 DNA 서열
**합성생물학: 생명현상의 복잡성, 다양성으로 인해 발생하는 낮은 재현성, 예측효율 저하 등의 기존 바이오기술의 문제를 해결하기 위해 생명체의 구성요소를 설계, 제작, 조립하는 공학적 접근방식의 바이오 기술
우리 대학 생명과학과 조병관 교수, 한국생명공학연구원 이승구 박사, 바이오융합연구소 조수형 교수, 미국 캘리포니아대학교 샌디에이고(UCSD) 생명공학과(Bioengineering)의 최동희 박사, 버나드 팔슨(Bernhard Palsson) 교수 국제 공동연구팀이 대장균에 존재하는 1,600여 개의 전사종결부위를 대량으로 해독 및 발굴하고, 이를 기반으로 고부가가치 바이오화합물 생산을 위한 미생물 대사 회로 설계를 가능케 하는 합성생물학 기반 기술을 개발했다고 14일 밝혔다.
전사종결부위는 DNA가 암호화하는 유전 정보가 RNA로 전사될 때, 원하는 유전자만이 정확히 전사되도록 조절하는 역할을 한다. 그 중요성에도 불구하고 기존에는 전사 종결에 관한 데이터의 부족으로, 구체적인 조절 기작에 대한 이해가 부족했다. 연구진은 전사종결부위가 다양한 세기를 가져 인접한 유전자들의 발현을 정교하게 조절한다는 사실을 발견하고, 이를 대사회로 조절에 이용했다.
한편 미생물은 다양한 유용 바이오화합물 생산에 이용되고 있는데, 효율적인 생산을 위해서는 대사 회로의 조절이 필수적이다. 그 이유는 단순히 원하는 물질 생산을 위한 유전자만을 과도하게 발현할 경우, 미생물 생장에 필요한 양분과 에너지까지 소모해 생산에 실패하기 때문이다. 공동연구진은 개발한 전사종결부위를 통해 서로 다른 대사 회로의 세기를 수도꼭지처럼 조절해 대사물질 생산을 최적화할 수 있는 '대사 밸브 기술'을 개발했다.
기존에는 전사의 시작이 되는 프로모터, 번역의 시작이 되는 리보솜 결합 부위를 통해 유전자 발현을 조절했는데, 이에는 수많은 인자가 관여하고 있어 실험 간 편차가 크고, 고가의 화학물질을 요구하는 등 한계를 지니고 있었다. 하지만 연구진이 개발한 대사 밸브는 실험 간 편차를 기존 시스템 대비 최대 75% 억제할 수 있는 것으로 나타났고, 대사 밸브를 이용한 생산 최적화를 통해 유용 대사물질인 비타민 B8의 생산을 최대 11배 증대하는 데 성공했다.
또한 개발된 기술은 미생물의 생장 조건(영양분 및 배양 환경)에 거의 영향을 받지 않는 것으로 나타나 실험실 조건에서 출발해 산업 규모로 확장할 시 부수적인 최적화 과정을 최소화할 수 있고, 목적 화합물에 따라 첨가하는 원료와 배양 조건이 변화해도 조절 기작이 유지되는 것으로 나타났다.
이번 연구 결과는 기존에 알려지지 않았던 전사종결부위의 특성을 규명하고, 이를 대사 조절에 이용한 획기적인 시도로 차세대 대사 조절 합성생물학 기반 기술로 기대받고 있다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 C1 가스 리파이너리 프로그램 및 한국 바이오 그랜드챌린지 프로그램의 지원을 받은 KAIST 조병관 교수 연구진과 한국생명공학연구원이 추진하는 KRIBB 연구 혁신 프로그램(Research Initiative Program)의 지원을 받은 이승구 박사(한국생명공학연구원), 기초과학 연구 프로그램(Basic Science Research Program)의 지원을 받은 KAIST 조수형 교수, 노보 노르디스크 재단(Novo Nordisk Foundation)의 연구지원을 받은 버나드 팔슨(Bernhard Palsson) 교수 연구진의 협업을 통해 수행됐으며, 국제적인 학술지인 `핵산 연구(Nucleic Acids Research, 영향력지수 16.971)' 에 3월 31일 게재됐다.
(논문명 : Synthetic 3'-UTR valves for optimal metabolic flux control in Escherichia coli)
2022.04.17 조회수 2040 -
RNA 합성의 세 갈래 끝내기 제시
우리 대학 생명과학과 강창원 명예교수와 서울대학교 물리천문학부 홍성철 교수의 공동 연구팀이 우리 대학 생명과학과 서연수 교수, 우리 대학 화학과 강진영 교수 연구팀과 협업 연구를 통해 RNA 합성 종결인자의 작동원리에 관한 여러 오래된 논쟁을 한꺼번에 잠재울 수 있는 ‘세 갈래 끝내기’를 제시했다고 30일 밝혔다.
유전자가 발현되는 첫 단계는 유전자 DNA에 맞춰 RNA 중합효소가 RNA를 합성함으로써 유전정보가 DNA 거푸집에서 RNA 생산물로 복사되는 이른바 전사 과정이다. 이 전사가 어떻게 마무리되는지를 연구하면서, RNA 합성을 끝내게 하는 대장균 전사종결인자 단백질의 작동원리를 규명해, 지난 30년 가까이 여러 학설이 대립해 온 논란에 종지부를 찍을 전망이다.
전사 과정에서 중합효소에 거푸집 DNA와 생산물 RNA가 함께 붙어있는 전사 복합체로부터 RNA가 분리되는 종결 단계에 이르기 전에 종결인자가 RNA의 특정 위치에 있는 종결 신호에 먼저 붙은 후 앞서 있는 중합효소를 ‘쫓아가서’ 전사를 종결한다는 작동원리가 1977년에 처음 제시됐다.
이와 다르게, 종결인자가 중합효소에 미리 붙어있다가 RNA 종결 신호를 ‘기다려서’ 전사를 끝낸다는 원리가 1994년에 제안돼 그 후 지금까지 28년 동안 종결 준비 단계에 관해서 두 학설이 맞서 왔는데, 이번 연구에서 둘 다 실제 일어난다는 것이 확증됐다. 즉, 종결인자가 쫓아가기도 하고 기다리기도 하는데, 서로 배타적이지 않고 함께 공존한다는 점이 새롭다.
그 외에, 생산물 RNA가 분리되는 종결 방식에 관해서도 학설이 분분했다. 예를 들어, 종결인자가 전사 복합체에 있는 RNA를 잡아당겨 벗겨내는 방식으로 분리한다는 주장이 2002년에 나왔고, 이에 반해, 종결인자가 중합효소를 밀어냄으로써 RNA가 분리된다는 설이 2006년에 제안돼 대립했다.
또한, 전사 종결로 RNA가 분리된 후 결과적으로, DNA는 중합효소에 남아서 곧장 재사용돼 쉽게 전사를 다시 시작할 수 있기도 하고, 그렇지 않으면 RNA와 동시에 DNA마저 중합효소에서 떨어져서 전사 복합체가 일시에 무너져 재사용이 지체되기도 한다는 것이 강창원‧홍성철 공동 연구팀에 의해 근래 2020년에 밝혀지기도 했다.
이번 연구에서, 준비에 관한 2가지, 방식 2가지, 결과 2가지 학설이 모두 실제 확증됐다. 그렇다면 준비-방식-결과의 조합으로 총 2×2×2, 즉 8가지가 가능한데, 실제로는 일부가 밀접하게 연계돼서 3가지 조합만이 실행된다고 밝혀졌다. 그래서 ‘세 갈래 끝내기’라고 명명됐다. 더욱이, 각 갈래의 진행 속도가 서로 달라서 세 차례의 기회가 있는 셈이다.
첫 기회의 갈래에서, 쫓아가는 종결인자가 전사 복합체에서 RNA를 잡아당겨 떼어내고 DNA는 중합효소에 남겨두는 방식의 종결을 수행한다. 이것에 실패하면, 쫓아가는 종결인자가 중합효소를 밀어내서 DNA와 RNA 둘 다 떨어뜨리는 종결을 진행하는데, 이 경우가 가장 흔하다. 마지막에, 기다리는 종결인자가 중합효소를 밀쳐내서 모두 갈라놓는 종결을 단행한다.
기다리는 종결인자가 쫓아가는 종결인자보다 중합효소와 먼저 만나기 때문에 더 빠르게 더 일찍 작동하리라고 전문가들이 추정해왔는데, 실제로는 놀랍게도 기다리는 종결인자가 더 느려서 맨 마지막 기회를 얻는 것으로 드러났다. 이 세 갈래의 진행 순서는 서로 다른 염기서열의 여러 종결자 DNA에서 바뀌지 않는다는 것도 확인했다.
공동 연구팀은 이번 연구에서 거푸집 DNA와 생산물 RNA에 각기 다른 형광물질을 붙인 후 중합효소, DNA, RNA 셋이 결합한 전사 복합체가 어떻게 변하는지를 낱개로 실시간 관찰하는 생물리학적 연구기법을 창안하고, 기존에 제안됐던 여러 작동원리를 검증하는 실험을 여러 가지 수행했다.
특히, 종결인자가 어떻게 전사 종결을 유도하는지 보기 위해, 종결인자가 RNA 종결 신호에 먼저 붙은 후 중합효소를 쫓아가서 끝내는 것을 측정하거나, 그렇지 않고 종결인자가 중합효소에 미리 붙어있다가 종결 신호를 기다려서 끝내는 것을 측정하는 분별 계측법을 독창적으로 개발했다.
첨단 기술인 단일분자 실험을 전담한 서울대 물리천문학부 송은호 박사과정 학생이 제1 저자로 참여한 논문(제목: Rho-dependent transcription termination proceeds via three routes)이 저명 국제학술지 네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)에 올해 3월 29일 字 게재됐다. 서울대 엄희수 박사, 우리 대학 팔린다 무나싱하 박사, 우리 대학 황승하 대학원생도 참여하여 저자가 총 8명이다.
이번 공동 연구에 단일분자 형광 기술을 구사하는 물리학자, 유전자 발현이라는 기본적 생명현상을 탐구하는 생명과학자, 중합효소나 종결인자와 같은 단백질의 구조를 규명하는 화학자가 두루 참가했다. 다양한 분야의 전공자가 협업한 다학제 기초연구의 우수 사례이며, 한국연구재단 중견연구자지원사업, KAIST 고위험‧고성과 연구사업 등의 지원을 받았다.
송은호 제1 저자는 "어느 학설이 맞는지를 검증하기 위해, DNA의 한 곳에서 종결하는 종결자의 경우 작동이 단순명료하리라 짐작하고 첫 실험 대상으로 삼았는데, 뜻밖에 여러 작동원리가 모두 관찰됐고 세 갈래로 복잡했다”라며 “여러 곳에서 종결하는 다른 종결자 DNA의 경우 오히려 세 갈래가 다 보이지 않기도 해 첫 선택에 운이 따랐던 것 같다”고 말했다.
2022.03.30 조회수 2768 -
단일세포 RNA 시퀀싱을 통한 꽃향기 합성 유전자 발굴
우리 대학 생명과학과 김상규 교수 연구팀이 꽃향기 합성 유전자를 발굴하기 위해 꽃잎 단일세포 RNA 시퀀싱 기술을 개발하고 벤질아세톤(benzylacetone) 꽃향기 합성 경로를 밝혔다.
벤질아세톤은 코요테담배(Nicotiana attenuata) 꽃에서 합성되고 밤에 분비가 되는 향기 물질이다. 이 향기물질은 밤에 활동하는 박각시나방을 유인한다. 그리고 꽃은 꿀을 제공하고 그 대가로 나방은 화분pollen을 멀리 날라준다. 또한 벤질아세톤은 코요테담배 꽃을 먹는 해충을 쫓아내는 기능을 하고 있다. 생태적으로 재미있는 기능을 하고 있는 물질이지만 생합성 경로에 대해서는 완전히 알려진 상태가 아니었다.
일반적으로 식물이 만들어내는 대사물질의 생합성 유전자를 밝히기 위해 사용하는 방법의 단점을 극복하기 위해서 꽃잎 단일세포에서 발현되는 유전자의 연관도를 이용하여 물질대사 경로를 밝힐 수 있다는 것을 이번 연구를 통해서 증명하였다. 특히 유전정보가 제한적으로 알려져 있고 다양한 생태형 ecotype을 가진 식물 집단이 없어도 비모델 식물에서 물질합성 경로에 있는 효소와 그 효소의 발현을 조절하는 전사인자 등도 찾을 수 있는 가능성을 제시하였다.
단일세포 RNA 시퀀싱의 장점을 활용하여 향기합성 유전자가 만들어지는 세포를 구별하고 꽃잎에서 향기가 합성되는 위치도 밝힐 수 있었다.
우리 대학 생명과학과 강문영 석박사통합과정 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 'New Phytologist' 학술지에 게재됐다. (관련 논문명: Single-cell RNA-sequencing of Nicotiana attenuata corolla cells reveals the biosynthetic pathway of a floral scent)
한편 이번 연구는 삼성미래기술육성사업과 포스코사이언스펠로십 지원을 받아 수행됐다.
2022.02.14 조회수 1553 -
계산적 항체 디자인을 통한 범용성 코로나바이러스 중화항체 개발
우리 대학 생명과학과 오병하 교수 연구팀이 계산적 항체 디자인을 개발하고 이를 적용해 오미크론을 포함해 현재 유행 중인 모든 코로나19 변종 바이러스에 뛰어난 효과를 나타내는 중화항체*를 개발했다고 밝혔다.
*병원체가 신체에 침투했을 때 생화학적으로 미치는 영향을 중화하여 세포를 방어하는 치료용 항체.
코로나19 감염을 유발하는 바이러스로 알려진 SARS-CoV-2 바이러스*는 스파이크 당단백질 부위에 있는 수용체 결합 부위(이하 항원)를 인간 세포막에 붙어있는 hACE2(human Angiotensin Converting Enzyme2) 수용체에 결합시켜 세포 내로 침입하는 기전을 보인다. 이러한 기전에 착안해 세계 유수의 제약회사들의 연구진은 수용체 결합 부위에 붙는 중화항체 에테세비맙(Etesevimab), 밤라니비맙(Bamlanivimab) 등을 개발했다.
*현재 중증급성호흡기 증후군 팬데믹을 일으키고 있는 코로나바이러스. RNA 바이러스이며 바이러스 표면 스파이크 단백질을 통해 인간 ACE2 단백질과 결합하여 세포 내로 침투.
하지만, 이 항체들은 최초에 유행한 코로나바이러스에 효과적인 것과 다르게 알파, 베타, 델타 등과 같은 변이에는 중화능이 없거나 떨어지는 것으로 보고됐다. 변이 바이러스의 등장으로 기존 항체들의 중화능이 떨어지는 이유는 바이러스의 항체 인식부위 서열에 변이가 생겨 항체가 더 이상 제대로 결합하지 못하게 되기 때문이다.
연구진은 계산적 단백질 디자인 방법으로 바이러스 항원에서 변이가 생기지 않는 부분에 강력하게 결합하는 항체를 개발했다. 결과적으로, 이번에 개발한 항체는 오미크론을 포함해 알려진 SARS-CoV-2의 모든 변이 바이러스뿐만 아니라 SARS-CoV-1, 천산갑 코로나 바이러스에도 강력한 결합력*을 보이며 우수한 중화 능력 지표**도 확인했다.
* picomolar(리터당 10-12 mole)에서 femtomolar (리터당 10-15 mole)의 결합력을 보임.
** Neutralization constant 50 (NC50) 가 0.10-8.3 nM로써 높은 중화능을 보임.
연구진이 개발한 항체는 미래에 출현할지 모르는 새로운 중증호흡기증후군 유발 코로나바이러스에도 대응할 수 있는 범용 코로나 치료항체 후보로 기대된다. 또한, 이번에 개발된 계산적 항체 디자인 기술은 항원의 특정 부위에 결합하는 항체를 발굴하는 새로운 방법으로서 그 응용성이 넓고 기술적 가치가 높다.
오병하 교수는 "이번에 개발한 항체는 아미노산 서열이 거의 바뀌지 않는 표면에 결합하기 때문에 향후 출현할 수 있는 신·변종 코로나바이러스에 즉각 대응할 수 있는 치료 물질이 될 수 있다는데 큰 의의가 있다ˮ라고 밝혔으며, 아울러, "이번 연구를 통해 개발한 계산적 항체 디자인 방법은 실험적으로는 얻기 어려운 항체를 개발하는데 널리 이용될 것으로 기대한다ˮ라고 밝혔다.
우리 대학 생명과학과 정보성 박사과정이 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 항체 전문 학술지 ‘mAbs’에 게재됐다. 이번 연구는 연세대학교 조현수 교수 연구팀과 한국화학연구소 김균도 박사 연구팀도 참여했다. (관련 논문명: Computational design of a neutralizing antibody with picomolar binding affinity for all concerning SARS-CoV-2 variants)
참고로, 상기 논문 발표 후 오미크론이 새롭게 출현하였으며, 연구진은 개발한 중화항체가 이 변종에도 효과가 있음을 실험적으로 입증하였다.
한편 이번 연구는 KAIST 코로나대응 과학기술뉴딜사업단과 한국과학재단 기초과학연구실 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.02.04 조회수 2193 -
유전자 가위로 생체 내 정밀한 유전자 교정에 의한 면역 항암 치료
CRISPR/Cas9 시스템을 이용하여 유전자교정을 일으킴으로써 암의 면역 치료를 유도하는 기술이 우리 대학 연구진에 의해 개발됐다.
우리 대학 생명과학과 정현정 교수, 서울대학교 의과학과 정기훈 교수 공동연구팀이 CRISPR/Cas9 리보핵산단백질을 생체 내에 효과적으로 전달하는 나노복합체를 개발하여 면역 관문 유전자를 교정함으로써 항암 효과를 보이는데 성공했다고 밝혔다.
암은 현대인의 건강을 위협하는 대표적인 요인으로 꼽히고 있다. 암의 치료 방법 중 면역 항암 요법은 부작용이 적고 높은 치료 성적을 보여 다양한 암 유형에 적용할 수 있다. 기존에는 항체 기반 치료법이 주로 임상에서 사용되고 있으며 다양한 고형암의 치료에 승인되었으나, 일시적인 효과로 반복 투여가 필요하다.
CRISPR/Cas9 시스템은 유전체의 서열을 직접 정밀하게 교정할 수 있으며, DNA 이중가닥을 절단하는 Cas9 제한효소와 특정 서열을 표적하는 단일 가이드 RNA로 이루어진다. 유전자교정 치료제의 경우 일반적으로 바이러스 기반 치료 방법을 이용했으나 돌연변이 유발, 비특이적 표적 효과 등으로 인해 한계가 있다. 비바이러스 치료제로 Cas9 단백질 및 단일가닥 RNA를 이용하면 바이러스 치료보다 안전성을 높일 수 있으나 낮은 세포내 전달 효과로 치료 효능이 떨어진다. 전달 효율을 높이기 위해 기존에 다양한 방법이 개발되고 연구됐으나, 일반적으로 과량의 전달체물질을 사용함으로써 생체 내 독성 문제가 나타나는 한계점이 있다. 이러한 문제점을 개선하기 위해 연구팀은 Cas9 단백질에 세포내 유입을 촉진하는 고분자를 접합시켜 극미량의 전달체물질로 고효율 전달이 가능한 Cas9 컨쥬게이트를 제작하여 활용했다.
연구팀은 이러한 Cas9 컨쥬게이트, 단일 가이드 RNA 및 변형된 데옥시뉴클레오타이드(DNA)를 추가해 나노조립된 리보핵단백질 복합체(이하 NanoRNP)를 개발했다. 이 복합체는 Cas9 컨쥬게이트, RNA 및 DNA의 상호작용으로 쉽게 제작할 수 있고, 유전자 교정 치료제로써 단일 요법에 의해 항암 치료가 가능하다는 점이 장점이다.
우리 대학 생명과학과 석박사통합과정 이주희 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 재료화학 분야 국제학술지 `케미스트리 오브 머티리얼즈(Chemistry of Materials)'에 12월 20일 字 온라인 게재됐다. (논문명 : Nano-assembly of a Chemically Tailored Cas9 Ribonucleoprotein for In Vivo Gene Editing and Cancer Immunotherapy)
NanoRNP의 경우 Cas9에 부착된 고분자가 강한 양이온성을 지녀 단일 가이드 RNA와 안정적으로 복합체를 형성시키며, 생체내 분해효소로부터 보호하여 활성을 향상시킨다. 본 연구팀은 NanoRNP를 피부암에서 많이 발현되는 프로그램된 세포사멸 리간드-1 (PD-L1) 유전자를 표적하는데 응용하였다. PD-L1은 면역 세포의 표면 수용체에 존재하는 프로그램된 세포사멸 수용체-1 (PD-1)과 상호작용하여 면역 세포의 반응을 억제해 암세포의 세포사멸 회피를 유도한다.
연구팀은 NanoRNP를 이용하여 PD-L1 유전자의 교정으로 유전자결손을 유도하여, 면역 세포들이 활성화되고 종양미세환경의 변화로 면역 세포에 의한 암세포 사멸이 유도됨을 확인했다.
연구팀은 이번 연구 결과를 응용해 향후 암 뿐만 아니라 유전 질환 등 다양한 질병에 적용함으로써 연구를 확대 및 발전시켜 나갈 수 있을 것으로 기대하고 있다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업, 범부처전주기의료기기연구개발사업 및 KAIST End Run 사업의 지원을 통해 이뤄졌다.
2021.12.24 조회수 2784