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바이러스와 세균의 진화를 규명하다
바이러스는 특정 세포 안에 침투했을 때만 증식의 생명력을 띠고 그 외에는 무생물 같으며, 사람 세포를 감염시키는 코로나19 바이러스, 세균을 잡아먹으며 증식하는 세균바이러스 등이 있다. 국내 연구진이 세균바이러스가 RNA 합성을 마무리 짓는 방식에 해체종결(1)만 있고 재생종결(2)은 없다는 사실을 밝히고 RNA 의약품 개발에 응용될 가능성을 높였다. (1)해체종결: 합성 복합체가 중합효소, DNA, RNA로 해체 (2)재생종결: RNA만 분리되고 중합효소는 DNA에 남아 재생 우리 대학 생명과학과 강창원 명예교수(줄기세포연구센터 고문)와 서울대학교 물리천문학부 홍성철 교수의 공동연구팀이 세균의 리보핵산(RNA) 합성방식 두 가지 중 하나가 바이러스에는 없다는 것을 발견해, 세균이 바이러스로부터 진화하면서 획득한 방식을 처음 밝힌 연구 논문을 핵산 분야 최상급 국제학술지에 게재했다고 19일 밝혔다. 유전자 DNA의 유전정보에 따라 RNA를 합성하는 효소가 RNA 중합효소다. 이는 유전정보가 DNA에서 RNA로 옮겨 적히기에 전사(轉寫)라고 부르는 유전자 발현 첫 단계를 수행하며, RNA 백신 등 첨단 RNA 의약품을 개발 생산하는 데에 쓰인다. 연구팀은 세균바이러스의 RNA 중합효소를 연구해서 생물로 진화하기 이전 태초의 RNA 합성(전사) 방식을 밝힌 것이다. 유전자에 따라 다른 게 아니라 어느 유전자든 전사 마무리 방식에 두 가지가 있다는 것을 수년 전 세균에서 발견했었다. 그리고 세균보다 진화한 진핵생물 효모의 유전자 전사에서도 두 방식이 모두 쓰인다는 것이 지난달에 보고됐다. 사람도 진핵생물이어서, 세균과 효모뿐 아니라 사람까지 온갖 생물의 유전자 전사에 두 방식 모두 쓰일 개연성이 커졌다. 그런데 이번 연구에서 세균바이러스의 방식은 세균이나 효모와 사뭇 다르다는 것이 밝혀졌다. 바이러스의 경우 재생종결 없이 해체종결만 일어나는 것이다. 이를 토대로, 연구팀은 RNA 중합효소가 세균에서 바이러스와 달리 적응하면서 해체종결에 재생종결이 추가돼 두 방식이 공존하게 되었고, 최소한 효모로의 진화에서 그대로 보존됐다는 해석을 내놓았다. 이번 연구에서 거푸집 DNA와 전사물 RNA에 각기 다른 형광물질을 부착해 전사 복합체 하나하나의 형광을 실시간으로 측정하는 단일분자 형광기술 연구기법이 사용됐다. 전사 종결로 RNA가 방출될 때 DNA가 효소에 붙어있는지 떨어지는지를 낱낱이 구별할 수 있게 설계한 것이 특장점이다. 특히 형광물질이 전사 반응에 지장을 주지 않도록 하는 게 관건이었다. 송은호 박사후연구원과 한선 박사과정 대학원생이 공동 제1 저자로 참여한 논문(제목: Single-mode termination of phage transcriptions, disclosing bacterial adaptation for facilitated reinitiations)이 학술지 핵산연구(Nucleic Acids Research)에 7월 16일 게재됐다. 이로써 강창원 교수와 홍성철 교수는 2017년부터 총 8편의 논문을 공동으로 발표했다. 강창원 교수는 "이번 연구를 통해 수 초 동안의 분자 반응에서 유구한 진화과정을 밝혀냈고, 앞으로 더 광범위한 진화를 연구할 계획이다”라고 했다. 홍성철 교수는 "분자 하나하나를 관찰하여 복잡한 생물체의 진화를 파악했고, 이런 단일분자 연구기법을 차세대 RNA 의약품과 진단 시약의 개발에 응용하는 연구로 이어가고자 한다”라고 했다.
2024.07.19
조회수 608
면역력이 더 높은 성별과 그 이유를 밝혀내다
남자와 여자가 생물학적으로 다른 점 중 하나는 면역력의 차이이다. 하지만 성별에 따른 면역반응을 조절하는 유전자와 생물학적 경로를 알아내는 것은 아직까지 과제로 남아있었다. 우리 연구진이 수컷 선충의 면역력을 높이는 단백질이 더 활성화됨을 밝혀내 화제다. 우리 대학 생명과학과 이승재 교수 연구팀(RNA 매개 건강 장수 연구센터)이 *자가포식 활성화 정도가 성별에 따른 면역력 차이에 미치는 영향을 발견했다고 18일 밝혔다. *자가포식(오토파지): 세포가 필요 없거나 손상된 세포 구성 성분을 스스로 제거하는 과정. 이 과정을 통해 세포의 항상성을 유지하고 외부 스트레스에 대응함. 연구진은 인간의 생명 현상을 연구하기 위한 중요한 모델 생물인 예쁜꼬마선충을 활용해 성별에 따른 면역반응의 차이를 연구했다. 연구진은 예쁜꼬마선충의 수컷이 자웅동체보다 다양한 병원균에 대해 더 높은 면역력을 보이며, 이는 자가포식에 중요한 전사 인자인 단백질(HLH-30/TFEB*) 이 높게 활성화되어서임을 밝혔다. *HLH-30/TFEB (에이치엘에이치30/티페브) 단백질(HLH-30/TFEB)은 외부 스트레스에 대응한 자가포식을 향상해 병원균에 대한 저항력을 높여주는 중요한 단백질로, 수컷 선충의 경우 이 단백질이 더욱 활발하게 작동하여 면역력을 크게 높이는 것으로 나타났다. 이번 연구는 성별에 따른 자가포식 차이가 면역력에 미치는 영향을 규명함으로써, 감염성 질병 치료와 면역력 강화에 새로운 접근법을 제시했다는 점에서 의의가 크다. 연구를 주도한 생명과학과 이승재 교수는 “이번 연구는 성별에 따른 면역력 차이의 원인이 자가포식 활성화 정도에 있음을 밝혀낸 중요한 연구이며, 이를 통해 향후 인간을 비롯한 생명체의 면역반응을 제어하는 새로운 방법을 찾을 수 있을 것”이라고 연구의 중요성을 설명했다. 이번 연구는 생명과학과 손주연 석박사통합과정, 권수정 박사, 이기윤 석박사통합과정이 공동 제1 저자로 참여해 세계적인 과학학술지 ‘오토파지(Autophagy)’에 지난 7월 4일 날짜로 게재됐다. (논문명: HLH-30/TFEB mediates sexual dimorphism in immunity in Caenorhabditis elegans) 한편 이번 연구는 한국연구재단 리더연구과제에서 지원을 받았다.
2024.07.18
조회수 771
빛으로 기억 조절해 정신질환 치료 가능성 열어
우리 뇌에 과도한 기억이 형성되면 극심한 공포와 관련된 기억이 제대로 소멸되지 않아 발생하는 PTSD 같은 정신질환의 원인이 된다고 한다. 우리 연구진이 빛으로 단백질의 활성을 조절하는 광유전학 기술을 개발하고 이를 통해 과도한 기억 형성을 억제해 PTSD의 발생을 줄일 수 있는 가능성을 열어 화제다. 우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 뇌에서 기억 형성을 조절하는 새로운 메커니즘을 밝혀냈다. 연구팀은 다양한 뇌 신경전달물질들에 의해 활성화되는 대표적인 세포내 신호전달분자효소인 PLCβ1 단백질*에 집중했다. 이번 연구는 기억 형성과 소멸을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 단백질(PLCβ1)의 기능을 규명하였으며, PTSD와 같은 과도한 기억 형성에 의한 정신질환의 새로운 분자적 기전을 밝히는데 기여했다. *PLCβ1 단백질: 인산지질 가수분해효소 C 베타 1 우리 뇌는 매일 다양한 경험을 통해 새로운 기억을 형성하고 소멸시킨다. 기억 형성과정은 해마라는 뇌 부위에서 이루어지며, 여기서는 양성적 신호와 음성적 신호가 균형을 맞추어 최적의 기억 형성을 유지한다. 그러나 양성 조절 인자가 부족하면 기억 형성에 문제가 생기고, 음성 조절 인자가 손상되면 과도한 기억이 형성된다. 이러한 과도한 기억 형성은 PTSD와 같은 정신질환의 원인이 될 수 있다. 허원도 교수 연구팀은 세계 최초로 단백질(PLCβ1)이 해마에서 기억 억제자로 작용하여 과도한 기억 형성을 억제하는 중요한 역할을 하는 등 동 단백질이 해마에서 특히 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다. 연구팀은 단백질(PLCβ1)을 결핍시킨 마우스에서 과도한 기억 형성과 공포 반응이 증가하는 것을 발견하였고, 반대로 동 단백질이 과발현하거나 광유전학으로 활성화시키면 과도한 공포 반응이 억제되는 것을 확인하였다. 이는 동 단백질이 기억 형성 초기 단계에서 중요한 역할을 하며, 적절한 기억 형성을 유도함을 의미한다. 연구팀은 빛으로 제어하는 광유전학 기술을 개발하여 단백질(PLCβ1)의 기능을 정밀하게 조절하였다. 이 기술은 빛을 이용해 특정 단백질을 활성화하거나 비활성화할 수 있어, 뇌의 특정 부위에서 일어나는 신경 활동을 정밀하게 제어할 수 있다. 이를 통해 연구팀은 동 단백질이 기억 형성 초기 단계에서 중요한 역할을 한다는 것을 입증하였다. 이는 광유전학 기술이 신경 과학 연구뿐만 아니라 PTSD와 같은 정신질환 원인 규명 및 치료에도 혁신적인 도구가 될 수 있음을 보여주는 결과이다. 단백질(PLCβ1) 결핍 마우스에서 나타난 과도한 공포 반응은 PTSD 환자의 증상과 유사하다. 연구팀은 동 단백질 활성화가 극심한 스트레스로 인해 과도한 공포 기억이 형성되는 마우스 모델에서 공포 반응을 감소시킬 수 있음을 확인하였다. 이는 동 단백질이 PTSD와 같은 정신질환의 원인에 중요한 역할을 하며 동 단백질을 조절함으로써 과도한 기억 형성을 억제해 PTSD의 발생을 줄일 수 있는 가능성이 열린 것이다. 교신저자인 허원도 교수는 "이번 연구는 단백질(PLCβ1)이 해마에서 기억 형성 초기 단계에서 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈으며, 이는 PTSD와 같은 정신질환의 새로운 치료 가능성을 제시한다. 그리고 동 단백질의 기능을 정밀하게 조절함으로써 과도한 공포 기억 형성을 억제할 수 있는 방법을 개발할 수 있을 것으로 기대되며, 이는 정신질환 치료에 혁신적인 돌파구가 될 수 있을 것이다"고 말했다. 아울러 “실제 치료에 적용되거나 동 단백질 신호 억제가 다른 뇌 기능에 어떤 영향을 미치는지, 그리고 인간에게 적용 가능한지에 대한 임상 연구가 추가적으로 필요하다.” 고 첨언했다. 생명과학과 이진수 박사가 제1 저자로 수행한 이번 연구는 저명 국제 학술지 ‘사이언스 어드밴스(Sciences Advances)’2024년 7월호 인쇄판에 게재될 예정이며, 2024년 6월 28일자로 온라인판에 게재됐다. (논문명: Phospholipase C beta 1 in the dentate gyrus gates fear memory formation through regulation of neuronal excitability). (Impact Factor: 13.6). (DOI: 10.1038/s41592-023-02122-4) 한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부 중견연구사업, KAIST 글로벌특이점 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.15
조회수 937
장기 별 직접 약물 전달이 가능해지다
장기 선택적 약물 전달 기술은 치료 효과를 극대화하고 부작용을 최소화할 수 있어 큰 기대를 받고 있다. 그러나 현존하는 기술로는 간, 비장, 폐와 같은 대식세포가 활발히 활동하는 장기에만 약물을 전달하는 것이 가능하나 콩팥, 심장, 뇌와 같은 장기로의 약물 전달은 도전적인 과제로 알려져 있다. 우리 대학 생명과학과 전상용 교수와 화학과 이희승 교수 공동연구팀이 체내에서 여러 생물학적 상호작용에 관여하는 당질 층을 모방한 인공 탄수화물 나노입자(Glycocalyx-mimicking nanoparticle, GlyNP) 수십 종을 합성하여 이를 다양한 장기로의 특이적 약물 전달과 치료를 가능하게 하는 새로운 나노의약 개발에 성공했다고 3일 밝혔다. 연구팀은 다섯 가지의 단당류 단위체를 기반으로 한 조합적인 패턴을 구현해 ‘인공 탄수화물 나노입자(GlyNP)’ 라이브러리 수십 종을 합성했고, 이를 직접 동물 체내에서 선택성을 평가해 간, 신장, 비장, 폐, 심장, 뇌에 대해 차별화된 선택성을 가지는 인공 탄수화물 나노입자 후보군을 선별했다. 특히, 간, 신장, 비장에 선택성을 가지는 인공 탄수화물 나노입자 후보군은 해당 장기 내에서 각각 간세포, 신장 상피세포, 대식 세포를 표적하는 것을 확인했다. 궁극적으로 각 장기 선택적인 인공 탄수화물 나노입자 후보군을 사용하면 해당 장기에 생긴 질병을 더욱 효과적으로 치료할 수 있음을 보여주며 장기별 맞춤형 치료의 가능성을 보였다. 전상용 교수는 "이번 연구를 통해 개발한 장기 및 세포 선택적인 약물전달시스템을 이용하면 독성을 낮추고 효능을 크게 올릴 수 있어 기존에 가능하지 않았던 장기별 질병 치료에 한 걸음 더 나아갈 수 있을 것이고, 또한, 뇌나 심장과 같이 표적 약물 전달이 어려운 장기들로 기술을 확장해 나갈 것이다”라고 말했다. 생명과학과 김도현 박사과정 및 황창희 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 재료공학 분야 최정상급 학술지인 `어드밴스드 머티리얼즈(Advanced Materials, ISSN: 0935-9648 print, 1521-4095 online, Impact Factor: 32)' 3월 15일 字 온라인판에 게재됐고 속 표지논문(Inside back cover) 및 화제의 논문(Hot Paper)으로 선정됐다. (https://doi.org/10.1002/adma.202311283. 논문명: Glycocalyx-Mimicking Nanoparticles with Differential Organ Selectivity for Drug Delivery and Therapy, This article also appears in Hot Topic: Drug Delivery) 또한, 해당 주제는 제30회 삼성휴먼테크논문대상 생명공학 & 생명과학(Bio engineering & Life Science) 분야에서 은상을 수상하며 장기별 맞춤형 치료의 새로운 전략을 제시한 성과로 인정받았다. 한편 이번 연구는 한국연구재단의 리더연구사업(종양/염증 미세환경 표적 및 감응형 정밀 바이오-나노메디신 연구단) 및 선도연구센터사업(멀티스케일 카이랄 구조체 연구센터, CMCA)의 지원을 받아 수행됐다.
2024.05.03
조회수 2263
소금 결핍 시 장에서 섭취 욕구 조절하다
나트륨은 생물이 살아가는 데 필요한 중요한 미량영양소 중 하나로, 수분 균형과 혈압을 조절하며 근육 수축 및 신경세포의 작용전위 생성에 필수적이다. 한국 연구진은 소금 섭취 욕구가 짠맛에만 의존하는 것이 아니라, 체내 나트륨 수준에 따라 결정된다는 새로운 시각을 제시했고 미각 감지 기작과는 다르게 장 감지 기작은 소금 결핍에 의해 활성화된다는 놀라운 사실을 발견했다. 우리 대학 생명과학과 서성배 교수 연구팀이 나트륨이라는 미량영양소에 대한 우리 몸의 새로운 감지 기작과 그 욕구를 조절하는 새로운 메커니즘을 발견했다고 2일 밝혔다. 연구팀은 소금에 대한 미각 감지 기작을 넘어 장내 신경세포가 나트륨에 직접적으로 반응하고 이 반응이 동물의 소금에 대한 섭취 욕구를 조절하는 새로운 감지 기작으로 작용한다는 연구 결과를 밝혔다. 해당 연구에서는 초파리를 이용해 나트륨 결핍 상태에 따른 소금에 대한 선호도가 증가함을 확인했다. 더욱 흥미로운 점은 나트륨에 대한 선호도가 소금에 대한 미각 센서가 작동하지 못하는 ‘Ir76b’ 돌연변이 파리에서도 나트륨 결핍 상태에서 소금을 더 선호한다는 것이다. 이에 연구진은 스크리닝을 통해 나트륨을 직접 인지하는 초파리의 장내 신경세포를 발견했으며, 이 신경세포가 나트륨 결핍에 따라 나트륨에 대한 반응 정도를 다르게 해 초파리의 소금 섭취 욕구를 조절하는 역할을 한다는 것을 규명했다. 연구팀은 장 감지 기작은 소금 결핍에 의해 활성화된다는 놀라운 사실을 발견하며 소금에 대한 섭취 욕구는 모든 생물에 존재하는 것이기에 해당 연구는 곤충뿐 아니라 포유동물과 같은 척추동물에서도 유사한 메커니즘이 존재할 수 있다는 가능성도 제시했다. 나아가 소금에 대한 섭취 욕구를 조절함으로써 이를 통해 소금 과다 섭취로 생기는 고혈압 등의 여러 질병에서 새로운 생리학적 측면에서의 접근 방식을 할 수 있을 것이라 여겨진다. 연구를 주도한 서성배 교수는 “이번 연구는 소금의 짠맛과는 독립적으로 장 신경세포를 통해 선호도가 결정된다는 것을 발견하였고, 나트륨 섭취의 생리적 조절에 대한 새로운 메커니즘을 제공하였다 소금에 대한 섭취욕은 모든 진화 생물에서 보이는 공통적인 특징으로 해당 연구를 통해서 소금에 대한 섭취 욕구를 조절하여 고혈압을 포함한 여러 질병에 생리학적으로 접근할 수 있는 가능성을 보여준 것이라 기대한다.”고 말했다. 생명과학과 김병수 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘네이쳐 메타볼리즘(Nature Metabolism)’ 4월 3일 자로 온라인판에 게재됐다. (논문명 : Postprandial sodium sensing by enteric neurons in Drosophila). 한편 이번 연구는 한국연구재단, 리더과제 (전 창의과제), 생명과학 프로젝트 지원을 받아 수행됐다.
2024.05.02
조회수 1317
암세포만 골라 유전자 교정 치료하는 신약 개발
최근 크리스퍼(유전자 가위) 기술을 활용한 유전자 교정 치료제 연구가 활발하다. 기존 화학적 항암치료제와는 달리 크리스퍼 기술 기반 유전자 교정 치료제는 질병 표적 유전자를 영구적으로 교정할 수 있어 암 및 유전 질환 치료제로 각광받고 있지만, 생체 내에서 암 조직으로 낮은 전달 효율과 낮은 효능으로 어려움을 겪고 있다. 우리 대학 생명과학과 정현정 교수 연구팀이 크리스퍼 기반 표적 치료제로 항체를 이용한 크리스퍼 단백질을 생체 내 표적 조직에 특이적으로 전달하는 항암 신약을 개발해 암세포 선택적 유전자 교정 및 항암 효능을 보였다고 8일 밝혔다. 유전자 치료에 사용하는 바이러스 기반 전달 방법은 인체 내 면역 부작용, 발암성 등 한계점을 가지고 있다. 이에 선호되는 비 바이러스성 전달 방법으로 단백질 기반의 크리스퍼 기술 전달은 본래의 표적과는 다른 분자를 저해 혹은 활성화하는 효과를 가져오는 오프타깃 효과가 최소화되며 보다 높은 안전성으로 치료제로서 개발이 적합하다. 하지만 크리스퍼 단백질은 분자량이 커서 전달체에 탑재가 어렵고 전달체의 세포 독성 문제 및 낮은 표적 세포로의 전달에 있어 어려움이 있다. 이러한 문제점들을 극복하기 위해 연구팀은 크리스퍼 단백질에 특정 아미노산을 변경시켜 다양한 생체분자를 보다 많이 결합시키고 생체 내 본질적인 생화학 과정을 방해하지 않는 단백질을 개발했다. 연구팀은 기존 비 바이러스성 전달체의 문제 해결 및 표적 세포로의 전달을 위해 개량한 크리스퍼 단백질을 난소암을 표적할 수 있는 항체와 결합함으로써 표적 치료제를 위한 항체 결합 크리스퍼 나노복합체(⍺Her-CrNC, anti-Her2 conjugated CRISPR nanocomplex)를 개발했다. 암세포 표면은 종양 항원(tumor antigen)으로 알려진 항원이 존재한다. 몇몇 종양 항원은 표적이 되어 진단 및 임상시험에 이용되고 있다. 연구팀은 개발한 항체 결합 크리스퍼 나노복합체가 종양 항원을 표적해 난소암세포 및 동물모델에서 암세포 특이적으로 세포 내 전달이 가능하고 세포주기를 관장하는 PLK1* 유전자 교정을 통해 높은 항암효과가 나타남을 확인했다. * PLK1(polo-like kinase): 세포 분열을 조절하는 인산화효소이며, 암세포 분열과 관련이 깊다고 알려져 있음. 본 연구에서는 PLK1 유전자를 표적하여 암세포 분열을 억제하여 항암 효과를 유도하였음 연구를 주도한 정현정 교수는 “이번 연구는 최초로 크리스퍼 단백질과 항체를 결합해 효과적으로 암세포 특이적 전달 및 항암 효능을 보였다는 점에서 의의가 있다. 아울러, 이번 연구 결과를 기반으로 향후 생체 내 전신 투여를 통한 유전자 교정 치료 및 다양한 암종에 적용할 수 있는 플랫폼 기술로 기대하고 있다”고 말했다. 우리 대학 생명과학과 석박사통합과정 양승주 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)'에 3월 29일 온라인 게재됐다. (논문명: An Antibody-CRISPR/Cas Conjugate Platform for Target-Specific Delivery and Gene Editing in Cancer) 한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단 및 보건복지부의 지원을 통해 이뤄졌다.
2024.04.08
조회수 2365
비알콜성 지방간염은 이제 MRI로 진단하세요
간 건강을 위협하는 질환인 비알콜성 지방간 질환과 그 진행 형태인 비알콜성 지방간염의 현재 표준 진단 방법은 주로 간 조직을 채취하는 간 생검에 의존하고 있어 환자의 위험 부담이 크며, 질병의 진행 단계를 추적하는 데 어려움이 있었다. 우리 대학 생명과학과 전상용 교수와 바이오및뇌공학과 박성홍 교수 공동연구팀이 활성산소에 반응해 자기공명영상(MRI) 신호가 증강되는 MRI 영상 조영제를 개발했고 한 번의 MRI 촬영으로 손쉽게 비알콜성 지방간염의 진행 정도를 모니터링하고 진단하는 기술을 세계 최초로 개발했다고 2일 밝혔다. 비알콜성 지방간염은 간세포 손상, 염증, 그리고 최종적으로 간경화로 진행될 수 있는 질환으로, 간 내 활성산소 수준의 증가와 밀접한 관련이 있다. 활성산소는 간세포의 산화 스트레스를 유발하고, 비알콜성 지방간염의 진행을 촉진하는 주요 요인 중 하나로 알려져 있다. 이에 착안해 연구팀은 비알콜성 지방간염의 진행을 비침습적으로 모니터링할 수 있는 새로운 방법을 모색하고자 했다. 특히, 간 내 활성산소 양 변화에 반응해 MRI 신호를 강화할 수 있는 망간 이온 결합 빌리루빈 나노입자를 개발하고, 이를 활용하여 비알콜성 지방간염의 진행 상태를 정밀하게 추적할 수 있는 기술을 연구했다. 망간 이온 결합 빌리루빈 나노입자는 간 내 활성산소 증가에 따라 MRI 신호를 증폭했고 연구팀은‘유사 3-구획 모델’을 통해 한 번의 MRI 촬영으로 비알콜성 지방간염의 진행 정도를 결정할 수 있었다. 이를 통해 비알콜성 지방간염의 초기 단계부터 간경화에 이르기까지 간 질환의 진행 상태를 연속적으로 모니터링 할 수 있었다. 연구팀은 다양한 실험을 통해 망간 이온 결합 빌리루빈 나노입자가 간 질환 모델 마우스에서 활성산소 양의 변화에 민감하게 반응해 MRI 신호의 강도를 조절하는 것을 확인했다. 이러한 발견은 간 질환의 진행 상태를 정밀하게 파악할 수 있게 함으로써, 환자 개개인에 맞춘 맞춤형 치료 전략 수립에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 더 나아가, 이 기술은 비침습적이라는 점에서 환자의 부담을 크게 줄여주며, 장기적으로는 간 질환 관리 및 치료의 효율성을 높일 수 있을 것으로 전망된다. 전상용 교수는 “이번 연구를 통해 개발된 새로운 MRI 조영제와 영상해석 모델을 사용함으로써 기존에 표준 진단으로 사용하던 환자들에게 위험한 간 생검을 대체할 수 있을 것으로 기대한다”며, “또한, 병원에서 쉽게 접할 수 있는 대표적인 영상 장비인 MRI로 비알콜성 지방간염의 진행 상태 및 간경화로의 전이되는 단계를 손쉽게 진단할 수 있어 지방간염 약물의 효능을 평가하는 데 필수적인 진단 장비가 될 수 있을 것이므로 효율적인 지방간염 치료제 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대한다”라고 말했다. 우리 대학 생명과학과 정원식 박사 및 바이오및뇌공학과 무하메드 아사두딘(Muhammad Asaduddin) 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 재료과학 분야 최정상급 학술지인 `어드밴스드 머터리얼즈(Advanced Materials, ISSN: 0935-9648 print, 1521-4095 online, Impact Factor: 32)' 온라인판에 지난 3월 9일 字 게재됐다. (https://doi.org/10.1002/adma.202305830 논문명: Longitudinal Magnetic Resonance Imaging with ROS-Responsive Bilirubin Nanoparticles Enables Monitoring of Non-Alcoholic Steatohepatitis Progression to Cirrhosis). 한편 이번 연구는 한국연구재단의 리더연구사업(종양/염증 미세환경 표적 및 감응형 정밀 바이오-나노메디신 연구단) 및 기초연구실지원사업(뇌척수액 순환 기반 뇌인지기능 기초연구실)의 지원을 받아 수행됐다.
2024.04.02
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RNA 유전자 가위 정밀제어기술로 유전자 치료 성큼
최근 유전자 치료제 개발에 있어 중요한 역할을 하는 유전자 가위(CRISPR/Cas) 기술은 DNA 편집을 통해 영구적인 치료 효과를 보일 수 있으나, 비표적 효과에 의한 생체 내 부작용에 의한 돌연변이가 발생하였을 때, 대체할 방안이 불명확하다. DNA 편집의 잠재적인 위험성을 극복하여 특이적으로 인식하고 조절할 수 있는 RNA 대상으로 하는 유전자 가위 시스템이 주목받고 있다. 우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 세계 최초로 RNA 유전자 가위 기술 (CRISPR/Cas13)의 활성을 화학 유전학 및 광유전학으로 조절해 시간 및 공간적으로 표적 RNA의 염기 편집을 수행하는 기술을 개발했고, 동물 모델에서의 RNA 염기 편집 효과를 입증했다고 7일 밝혔다. 허원도 교수 연구팀은 구조가 알려지지 않은 단백질의 구조를 재구조화해, 화학적 및 광유전학적으로 조절 가능한 Cas13 단백질 조각을 예측하고 개발하는 데 성공했다. 이를 통해 개발된 에디터 기술로 RNA 분해 및 RNA 염기 편집을 실시간으로 유도할 수 있으며, RNA 염기 편집의 활성을 가역적으로 조절할 수 있음을 확인했다. 또한, 기존 연구자들이 실험에 이용하던 세포모델에서 더 나아가 세계 최초로 실험 쥐 모델에 해당 시스템을 적용해 광유전학적으로 RNA 염기 편집이 효과적으로 일어나는 것을 입증했다. 이번 연구는 유전자 가위 시스템을 활용한 유도 가능한 RNA 조절 시스템 개발로, 질병과 관련된 돌연변이를 표적으로 하는 RNA 기반 치료법의 발전 및 세포 내 RNA 기반 연구의 적용에 기여할 것으로 기대된다. 특히 생체 내 전달 목적으로 주로 사용되는데 연구팀은 RNA 대상 편집 시스템에서 단백질의 상대적으로 큰 크기를 유전체 전달에 있어서 임상적 적용에 한계점을 가지고 있다는 점을 감안하여 DNA 크기 제한을 분할 시스템으로 극복하고, 실험 쥐의 기관 내에서 다양한 모델 시스템 구축을 통해 생체 내 RNA 연구의 적용 범위를 확장할 수 있다. 연구를 주도한 허원도 교수는 “재결합이 가능한 분할 단백질 Cas13 조각을 개발해, 화학적 및 광유전학적으로 특정 시공간에서 정밀하게 조절되는 RNA를 실험적으로 확인했다. 이 기술은 그동안 실험적 한계로 인해 어려웠던 복잡한 RNA 연구를 촉진할 것으로 기대된다.라고 말했다.” 아울러 “유전자 가위 시스템을 활용한 유도 가능한 RNA 조절 시스템 개발로, 질병과 관련된 돌연변이를 표적으로 하는 RNA 기반 치료법의 발전 및 세포 내 RNA 기반 연구의 적용에 기여할 것으로 기대된다”라고 전했다. 우리 대학 생명과학과 유정혜 박사과정이 제1 저자로 수행한 이번 연구는 저명 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications)’ 2024년 1월 22일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Programmable RNA base editing with photoactivatable CRISPR-Cas13). (Impact Factor: 17.694). (DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-44867-2) 한편, 이번 연구는 삼성미래기술육성재단과 정부의 재원으로 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.02.07
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기억하고 인지하는 과정을 실시간 관찰하다
우리 뇌 속에는 약 860억 개의 신경세포와 신경세포 간의 신호를 주고받아 우리의 인지, 감정, 기억 등과 같은 다양한 뇌 기능을 조절하도록 돕는 600조 개에 달하는 시냅스가 존재한다. 흥미롭게도 노화나 알츠하이머병과 같은 질병 상황에서 시냅스는 감소하는 것으로 알려져, 시냅스에 관한 연구가 주목받고 있지만 아직 시냅스의 구조 변화를 실시간으로 관찰하는 데에는 한계가 있다. 우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 세계 최초로 시냅스의 형성과 소멸 및 변화를 실시간으로 관찰할 수 있는 기술 개발에 성공했다고 9일 밝혔다. 허원도 교수 연구팀은 형광 단백질(dimerization-dependent fluorescent protein, ddFP)을 시냅스와 결합시켜 신경세포 간의 시냅스 연결 과정을 실시간으로 관찰할 수 있는 기술을 개발했다. 이 기술을 시냅스(Synapse)와 스냅샷 (Snapshot)을 조합한 시냅샷(SynapShot)이라고 이름 지었고 기존에는 구현하기 어려웠던 시냅스 형성과 소멸 그리고 역동적인 변화 과정을 실시간으로 추적하고 관찰하는데 성공했다. 허원도 교수 연구팀은 초록과 빨강 형광을 띠는 시냅샷을 디자인해 두 개의 서로 다른 신경세포와 연결된 시냅스를 쉽게 구별하여 관찰할 수 있었다. 또한, 빛으로 분자의 기능을 조절할 수 있는 광유전학 기술과 융합하여 신경세포의 특정 기능을 빛으로 조절함과 동시에 시냅스의 변화를 관찰하는 데 성공했다. 허원도 교수 연구팀이 개발한 시냅샷은 미국 존스홉킨스 의대 권형배 교수 연구팀과 공동연구를 통해 살아있는 생쥐에게 시각적 구별 훈련, 운동 및 마취 등 여러 상황을 유도하고 각 과정에서 시냅스의 변화를 실시간으로 관찰해 각각의 시냅스가 상당히 빠르고 역동적으로 변화될 수 있음을 보였다. 이는 살아있는 포유류의 시냅스 변화를 세계 최초로 관찰한 것이다. 교신저자 허원도 교수는 “우리 연구팀이 국내외 연구팀과 공동연구를 통해 시냅샷 기술로 과거에는 구현하기 어려웠던 시냅스의 빠르고 역동적인 형성과 변화를 직접 관찰할 수 있는 가능성을 열었으며, 이 기술은 뇌과학 연구분야의 연구방법론에 혁신을 가져올 것으로 예상되며 뇌 과학의 미래를 밝히는 중요한 역할을 할 것으로 기대된다”고 말했다. 생명과학과 손승규(박사과정), 이진수(박사과정), 존스홉킨스 의과대학 정강훈 박사가 공동 제1 저자로 수행한 이번 연구는 저명 국제 학술지 ‘네이처 메쏘드(Nature Methods)’2024년 2월호 인쇄판에 게재될 예정이며, 2024년 1월 8일자로 온라인판에 게재됐다. (논문명: Real-time visualization of structural dynamics of synapses in live cells in vivo). (Impact Factor: 47.99). (DOI: 10.1038/s41592-023-02122-4) 한편, 이번 연구는 KAIST 중견연구자지원사업, KAIST 글로벌 특이점 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.01.09
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알츠하이머 조기 진단하는 센서단백질 디자인하다
고정된 3차원 구조가 없는 상태로 존재하는 비정형 단백질((Intrinsically disordered protein)은 알츠하이머, 파킨슨병과 같은 신경계 질환부터 암, 심혈관계 질환, 대사질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이들을 신속하게 검출하고 분석할 수 있다면 조기 진단을 통해 질병의 진행을 막고 환자의 예후를 개선할 수 있을 뿐 아니라, 병리기전을 밝히고 나아가 치료제를 개발하는 데 큰 도움이 될 수 있다. 우리 대학 생명과학과 김학성 교수 연구팀이 이러한 비정형 단백질을 간단하게 검출할 수 있는 센서 단백질을 디자인하는 데에 성공했다고 8일 밝혔다. 단백질은 특정한 3차원 구조를 가지며 생체 내 다양한 기능을 수행하는 데 실제 인간 단백질 중 44%는 상황에 따라 구조가 변화는 비정형 단백질로 고정된 구조를 갖는 일반 단백질보다 더욱 다양한 기능을 수행한다. 그러나, 비정형 단백질은 고정된 구조가 없어서 이들 단백질의 분석과 기능 연구가 매우 어려웠다. 연구팀은 비정형 단백질이 단백질 2차 구조인 베타 스트랜드(β-strand)를 형성하는 특정 아미노산 서열을 갖고 있다는 점에 착안하여 이러한 특정 서열과 상보적으로 결합할 경우에만 신호를 방출하는 새로운 형태의 센서 단백질 디자인 방법을 정립하였다. 연구팀은 자연계에 존재하는 녹색 형광 단백질(Green Fluorescent Protein, GFP)의 베타 스트랜드 하나를 제거한 후, 비정형 단백질의 특정 서열이 결합하면 형광 단백질 발색단(chromophore)의 파장 스펙트럼이 변화하는 센서 단백질을 컴퓨터 및 방향적 진화 방법을 이용하여 성공적으로 개발하였다. (그림 1) 연구팀은 대표적 비정형 단백질의 하나로 알츠하이머를 유발하는 세포 내 베타-아밀로이드(β-amyloid)를 검출할 수 있는 센서 단백질을 개발하여 실시간으로 세포막과의 상호작용을 추적하고 영상화할 수 있었다. 기존에는 비정형 단백질을 분석하기 위해 복잡한 여러 단계의 전처리 과정이 필요하였고 이로 인해 비정형 단백질 자체가 크게 변형되어 실제 비정형 단백질의 분석과 기능 연구에 많은 제약이 있었다. 그러나, 이번에 개발된 센서 단백질은 단순히 비정형 단백질과 섞어줌으로써 매우 간편하고 빠르게 비정형 단백질을 검출할 수 있어서 향후 비정형 단백질 분석 및 관련 질병 연구에 크게 기여할 것으로 기대된다. 생명과학과 유태근 박사가 제1 저자로 참여하고 이진수 박사 (허원도 교수 연구실)와 윤정민 박사(송지준 교수 연구실)가 공동으로 진행한 이번 연구는 국제 학술지 '잭스 골드 (JACS Au)'에 지난 10월 26일 자 3권 11호에 출판됐으며, 표지 논문으로 선정됐다. (그림 2) (논문명 : Engineering of a Fluorescent Protein for a Sensing of an Intrinsically Disordered Protein through Transition in the Chromophore State) 제1 저자인 유태근 박사는 “고정된 구조가 없는 비정형 단백질은 일반적 단백질에 비해 센서 단백질의 디자인과 개발이 매우 어려운 표적이었다”라며 “이번 연구가 비정형 단백질의 분석과 관련 병리기전의 연구에 새로운 방법과 전략을 제시할 수 있을 것이다”라고 말했다. 한편 이번 연구는 한국연구재단 기초연구사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.12.08
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DNA 인식 선천면역인자의 방호패치 발견
우리 대학 생명과학과 강석조 교수 연구팀이 선천면역반응을 매개하는 중요 단백질인 STING의 활성을 조절하는 새로운 기전으로, 미토콘드리아 막 단백질이자 E3 유비퀴틴 리가아제인 MARCH5가 STING을 유비퀴틴시켜서 활성산소에 의해 STING이 비활성형 다량체로 응집되는 것을 억제함을 규명했다고 4일 밝혔다. STING(Stimulator of interferon genes)은 선천면역 신호경로의 필수적인 어댑터 단백질로서 외부로부터 들어온 세균 및 바이러스로부터 유래한 세포질 내 DNA를 감지하는 cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)가 생성한 cGAMP(2'3'-cyclic GMP-AMP)에 결합하여 활성화되면 TBK1(TANK-binding kinase 1)과 IRF3(Interferon regulatory factor 3)를 활성화하여 제1형 인터페론을 유도한다. 이를 통해서 염증반응과 다양한 면역세포를 활성화하여 병원균으로부터 우리 몸을 방어하는 면역반응을 일으킨다. STING은 또한 자가 염증성 질환, 암, 노화 및 퇴행성 뇌질환을 포함한 다양한 염증질환의 주요 매개체로 작용한다. STING의 활성은 다양한 방법으로 조절되는 데, 세포내 이동, 번역 후 변형(post-translational modification, PTM), 고차원 구조체인 다량체 (polymer)의 형성 등이 알려져 있다. STING은 세포내 소기관인 소포체(endoplasmic reticulum)에 위치하고 활성 후 골지체로 이동하여 하위 신호전달을 매개한다. 인산화(phosphorylation), 유비퀴틴화(ubiquitination), 팔미토일화(palmitoylation), 산화(oxidation) 등의 다양한 번역 후 변형을 받으며, 활성화된 STING은 이량체(dimer)를 거쳐 활성형 다량체를 형성하여 신호전달을 매개한다. 하지만, 이들 조절 기전의 다이나믹스와 상호작용에 대해서는 알려진 바가 적다. 특히, 염증과 같은 조건에서 다량 생성되는 활성산소에 의해 STING이 비활성형 다량체를 형성하는 데 이를 억제하는 번역 후 변형 및 그 조절 기전에 대해서는 전혀 알려지지 않았다. 강 교수 연구팀은 이전 연구에서 STING이 위치한 소포체와 인접한 미토콘드리아의 다이나믹스를 조절하는 인자가 STING 활성에 영향을 미친다는 것을 밝혔다. 이에 대한 후속연구를 수행하던 중, 미토콘드리아 막 단백질이자 E3 유비퀴틴 리가아제로 알려진 MARCH5(Membrane associated RING-CH-type finger 5)가 결손된 마우스 배아 섬유아세포에서 STING 매개 제1형 인터페론 형성이 감소하며 STING 활성경로의 하위단계인 TBK1, IRF3의 활성 또한 저해되어있음을 통해 MARCH5가 STING의 활성에 양성 조절자로서 역할을 한다는 사실을 밝혔다. 나아가 강 교수팀은 MARCH5가 결손된 세포주에서 활성산소(reactive oxygen species, ROS)가 정상 세포주에 비해 높다는 것과 높은 활성산소는 STING이 정상 세포주에 보이는 STING의 활성형 다량체가 아닌 비활성형 다량체로의 형성을 촉진한다는 사실을 확인하였다. 기전적으로 MARCH5 단백질이 STING과 결합하며 STING의 Lysine 19 잔기를 선택적으로 타겟하여 Lysine-63형으로 유비퀴틴화하는 것을 확인하였다. STING은 높은 활성산소 조건에서 Cysteine 205 잔기에 산화가 일어나는데, MARCH5에 의한 STING 유비퀴틴화는 과도한 활성산소 조건에서 산화된 STING이 비활성 STING 다량체를 형성하는 것을 억제하여 정상적인 STING활성을 갖도록 돕는다는 사실을 규명하였다. 강석조 교수는 “본 연구는 미토콘드리아 막 단백질이 산화된 STING의 다량체 형성을 조절하는 원리를 최초로 제공한 연구이면서 STING이라는 단백질을 통하여, 다양한 번역 후 변형간의 상호 작용과 고차원 구조적 변화, 그리고 이에 기여하는 세포내 소기관의 교류를 동시에 밝혀 보다 넓은 학문분야에 활용되는 지식을 제공했다는 데 의의가 크다”고 언급하면서, “본 연구를 통해 얻은 새로운 지식은 STING이 매개하는 다양한 염증성 질환에 대한 보다 깊은 이해와 치료제 개발 연구에 가치 있게 활용될 것으로 기대한다”고 전했다. 이번 연구는 유럽 분자생물학의 권위있는 국제 학술지 `엠보 리포트 저널 (EMBO (European Molecular Biology Organization) Reports)’에 11월 2일 字 온라인판에 게재됐다 (논문명: MARCH5 promotes STING pathway activation by suppressing polymer formation of oxidized STING). KAIST 생명과학과 손경표 박사과정, 정석환 박사과정, 엄은총 박사과정이 공동 제1 저자로 연구를 주도하였고, 권도형 박사(現 부스트이뮨)가 함께 참여하였다. 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.12.04
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이행 호염구, 알레르기 매개 세포에 대한 새로운 이해
우리 대학 생명과학과 강석조 교수 연구팀이 알레르기를 매개하는 중요한 면역세포인 호염구의 새로운 전구세포를 발견하고, 호염구 말단 분화단계에서 그 고유 기능을 획득하는 데 중요한 전사인자를 규명했다고 7일 밝혔다. 호염구(basophil)는 체내에 극소수로 존재하는 백혈구지만, 알레르기와 같이 제2형 면역 반응으로 매개되는 질환의 주된 작용 세포다. 호염구의 혈액 내 증감을 통해서 알레르기 반응 정도를 판별할 수 있고, 질환의 면역 반응의 중증도에도 영향을 미친다. 호염구는 인체 내로 유입된 알레르기 유발 물질에 특이적인 Immunoglobulin E (IgE)에 대한 수용체를 통해 활성화되면 탈과립(degranulation)과 면역조절 물질인 사이토카인(cytokine)을 비롯해 다양한 염증 유도 물질들을 분비한다. 이를 통하여 호염구는 알레르기 반응을 매개하고 다른 면역세포들의 침윤을 도와 염증 반응을 심화시킨다. 하지만, 이러한 호염구의 초기 분화 과정 연구에 비해 그 고유 기능을 획득하는 말단 분화 과정과 이를 조절하는 인자에 대해서는 알려진 바가 없었다. 강 교수 연구팀은 마우스 골수 내에서 호염구 전구세포(basophil progenitor, BaP)가 세포분열이 없는 최종 분화단계의 성숙한 호염구(mature basophil)로 분화하는 과정 중간에 위치한, 세포분열 능력을 보유한 새로운 전구세포를 발견하였으며 그 특성을 다양한 실험으로 규명하고 ‘이행 호염구(transitional basophil, tBaso)’로 명명하였다. 이행 호염구의 발견을 통하여 강 교수팀은 호염구의 분화과정에서 변화하는 유전자 발현을 더욱 세밀하게 분석할 수 있었으며 세포분열 및 주기 조절과 호염구의 고유한 기능의 조절에 관계하는 유전자의 발현은 분화단계에 따라 다르게 조절됨을 확인하였다. 이어, 호염구의 분화단계에 따라 발현이 변화하는 전사인자 NFIL3를 확인하였고, NFIL3 단백질이 호염구의 말단 분화단계에서 IgE 수용체 활성화에 따라 유도된 호염구의 기능적 특징을 부여하는 중요 인자임을 규명하여 보고하였다. 또한, 호염구 특이적으로 NFIL3가 결손된 마우스를 이용하여, 호염구 내 NFIL3 단백질이 아토피성 피부 질환의 염증 반응을 조절함을 밝혔다. 연구팀은 이행 호염구가 성숙 호염구에 비해 사이토카인 생성 능력이 뛰어남을 추가로 확인하였으며, 사이토카인 자극의 종류에 따라 다른 종류의 제2형 면역반응 사이토카인을 생성함을 밝혔다. 이러한 차별적 사이토카인 생성 능력은 호염구에서는 최초로 발견된 것으로, 추후 호염구 매개 질환에서 그 작용기전을 설명하는 데 중요한 지식을 제공할 것으로 기대한다. 강석조 교수는 “호염구의 말단 분화과정의 중요 전구세포를 발견하고 호염구의 기능적 전문성을 획득하는 다이나믹한 과정을 밝힌 연구”라고 언급하면서, “본 연구를 통해 얻은 새로운 지식은 호염구가 매개하는 알레르기 질환에 대한 이해와 치료제 개발에 활용될 것으로 기대한다”고 전했다. 이번 연구는 면역학 및 알레르기 분야의 세계 최고 국제 학술지 ‘알레르기 및 임상면역학 저널 (The Journal of Allergy and Clinical Immunology)’에 10월 1일 字 온라인판에 게재됐다 (논문명: The transcription factor NFIL3/E4BP4 regulates the developmental stage-specific acquisition of basophil function). KAIST 생명과학과 강석조 교수 연구팀 박지연 박사, 조유리 박사(現 LG화학)가 공동 제1 저자로 연구를 주도하였고, 바이오및뇌공학과 양동찬 박사, 생명과학과 양한슬, 이대엽 교수팀, RIKEN Masato Kubo 교수 연구팀이 함께 참여하였다. 한편 이번 연구는 한국연구재단의 선도연구센터사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.11.07
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