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이상엽교수, 한국생명공학특집호발간
- 바이오테크놀로지 저널, 우리나라 생명공학 특집호 발간- 공동 편집장인 KAIST 이상엽 교수가 한국 특집호 기획 발간- 우리나라 생명공학의 현황과 미래 관련 포럼, 논문 11편 수록독일 와일리(Wiley-VCH)社(1799년 설립, 209년 전통)가 발행하는 바이오테크놀로지 저널(Biotechnology Journal)이 5월호를 우리나라 생명공학에 관한 특집호로 발간했다. 이번 특집호는 이 학술지의 공동 편집장(Editors-in-Chief)을 맡고 있는 KAIST 생명화학공학과 및 바이오융합연구소 이상엽(李相燁, 44세) 특훈교수(LG화학 석좌교수)가 기획했다.
지난 2006년 1월에 창간된 국제학술지인 바이오테크놀로지 저널은 월간으로 발행되며, 각 호별로 특집 테마를 다루고 있다. 이번 특집호는 금년 5월부터 이 학술지의 공동편집장으로 활동하고 있는 이상엽 교수가 출판사 편집자인 바바라 젠슨(Barbara Janssens)의 협조하에 기획하게 되었으며, 우리나라 생명공학의 발전상 등 현황과 미래를 다룬 포럼과 한국학자 논문 11편을 수록했다.
실린 논문은 ▲한국생명공학연구원 생명공학정책연구센터 현병환 박사팀의 우리나라 생명공학의 로드맵인 바이오비전(BioVision) 2016 ▲미생물유전체 프론티어사업단의 김지현 박사팀의 우리나라의 미생물 게놈프로젝트에 대한 그간의 연구와 향후 전망 ▲KAIST 이상엽 교수팀의 시스템 생물학을 대사공학에 응용하는 전략 ▲조광현 교수팀의 칼슘신호전달 네트워크의 동적 분석 ▲광주과학기술원 김도한 교수팀의 심장병 모델에서의 전사체 분석 ▲KAIST 이균민 교수팀의 동물세포의 세포공학을 통한 치료용 단백질의 효율적인 생산 ▲한국생명공학연구원 강현아 박사팀의 메탄올 자화균에서의 단백질 당공학(glycoengineering) ▲KAIST 박태관 교수팀의 단백질 의약품의 인체내 전달 ▲포항공대 차형준 교수팀의 홍합유래의 접착단백질 생산과 응용 ▲서울대 김병기 교수팀의 다양한 생물 촉매반응을 가능케 하는 생촉매 개발 전략 ▲성균관대 심상준 교수팀의 환경으로부터 손쉬운 유해균 진단 등이다.
이번 특집호의 편집을 총괄한 이상엽 교수는 ‘대한민국의 생명공학-차세대 성장동력(Biotechnology in Korea - the next generation growth engine)’ 이라는 제하의 특집호 사설(editorial)에서 “휴대폰에서 HDTV, 자동차에서 유조선, 반도체칩에서 노트북 컴퓨터에 이르기까지 어느 나라를 가도 메이드인코리아를 찾는 것은 어렵지 않게 되었다. 그간 한국의 급속한 성장은 중공업과 전자정보통신 분야가 이끌어 왔다. 이제 한국은 생명공학을 차세대 국가 성장 동력으로 삼고자 한다.”고 의견을 밝혔다. 또한 우리나라의 반만년 역사 동안의 우수한 발효기술, 동의보감으로 대표되는 전통의학 등을 소개하였으며, 이제 한국의 생명공학은 바이오비전 2016으로 한 단계 더 도약을 시도한다고 기술했다. 李 교수는 “이번 특집호는 지면의 제약으로 인해 우리나라 생명공학 연구자들의 우수한 연구결과들을 많이 소개하지 못해 아쉽다. 빠른 시간 내에 우리나라 생명공학의 연구성과를 충분히 알릴 수 있는 ‘바이오텍-메이드인코리아’ 특집호 발간을 추진하겠다.”고 말했다.
2008.05.19
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KAIST, 바이오에너지-바이오석유화학 물질 생산 대사공학 심포지움 개최
- 오는 20일 오후1시, 교내 정문술빌딩 드림홀에서- 바이오에너지와 바이오석유화학물질 생산을 위해 필수적 으로 요구되는 대사공학의 최신 전략과 방향 제시우리학교는 오는 20일, BK21 화학공학사업단(단장 박승빈 교수)과 바이오융합연구소(소장 김선창 교수, 공동소장 이상엽 특훈교수)에서 바이오에너지와 바이오석유화학물질의 효율적인 생산을 위한 핵심 대사공학 전략과 실사례 발표행사인 대사공학 심포지움를 개최한다고 밝혔다.
유가가 배럴당 125불을 상회하고, 환경문제, 그리고 바이오연료의 대량생산에 의한 곡물가 폭등 등이 국제적으로 이슈화가 되고 있는 지금 바이오매스로부터 화학물질을 생산하는 바이오리파이너리 프로그램과 바이오에너지를 생산하고자 하는 노력이 전 세계적으로 경주되고 있다.
한국생물공학회 대사공학분과위원회와 교육과학기술부 게놈정보 활용 통합 생물공정개발사업단이 주관하는 이번 심포지움에서는 재생 가능한 바이오매스로부터 에너지와 화학물질을 생산하는 바이오리파이너리 및 바이오에너지 연구 관련 전문가들의 발표가 있을 예정이다. 또한, 이러한 연구와 개발을 가능하게 하는 핵심 기술에 대한 강의도 준비 되었다. 특히, 게놈수준에서의 대사회로의 분석에 관한 세계적 전문가인 버나드 폴슨교수(캘리포니아대학, 샌디애고)의 주제 강연이 있다. 이어서 6명의 관련 국내 전문가들(아주대 박명준 교수, 울산대 홍순호 교수, 부산대 이선구 교수, 한국생명공학연구원 곽상수 박사, 경상대 김선원, 고려대 김경헌 교수)의 강의가 있다. 이번 심포지움은 바이오에너지와 바이오석유화학물질 생산을 위해 필수적으로 요구되는 대사공학의 최신 전략과 방향을 파악할 수 있는 좋은 기회가 될 것으로 보인다.
2008.05.15
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시스템 생명공학 활용, 최고 수율의 아미노산 생산 균주 개발
- 세계 아미노산 시장, 화이트 바이오텍 제품 생산에 파급 효과 큰 원천 기술
- KAIST 이상엽 교수팀 개발, 미국 국립과학원회보 온라인판 게재KAIST(총장 서남표) 생명화학공학과 이상엽(李相燁, 43세, 특훈교수/LG화학 석좌교수) 교수팀은 시스템 생명공학 기법을 이용, 세계 최고 수율(收率)의 발린(L-valine) 생산 균주 개발에 성공했다. 이 연구 결과는 4월 넷째주(23일-27일사이) 미국 국립과학원회보(PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA)에 게재된다.
李 교수팀은 필수 아미노산의 하나인 발린(L-valine)을 타켓 물질로 선정, 미생물 가상세포 시스템과 시뮬레이션 기법을 활용하여 최고 수율의 아미노산 생산 균주를 개발했다.
대장균 게놈에서 필요한 부위만을 선택적으로 조작하여 초기 생산 균주를 제작하고, DNA 칩을 이용한 전사체(transcriptome) 분석을 통해 새롭게 조작할 1차 타겟 유전자들을 발굴했다. 대장균 가상 세포인 MBEL979를 이용, 유전자 결실(缺失) 실험을 컴퓨터상에서 대량으로 수행한 뒤 2차 엔지니어링 타겟들을 발굴했다. 이 실험 결과를 실제 균주 개발에 적용, 세포내 대사흐름 최적화를 달성하여 최종적으로 100 그램의 포도당으로부터 37.8 그램의 발린을 추출할 수 있는 세계 최고 수율의 발린 생산균주 제작에 성공했다.
이상엽 교수는 “시스템 생명공학 기법이 체계적인 시스템 수준에서 균주개발에 성공적으로 이용됨에 따라, 기타 아미노산을 비롯하여 모든 생물공학산업 발전에 크게 기여할 것으로 기대된다. 초기에는 IT와 BT를 융합함에 있어 어려움이 많았으나 이를 슬기롭게 극복한 연구팀원들이 자랑스럽다.”고 말했다. 연구 관련 생산균주와 그 제조 방법은 국제특허(PCT)를 출원했다.
2007.04.24
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이상엽 교수, 네이처 바이오테크놀로지 초청논문 게재
“바이오플라스틱 상용화 시대 도래”
네이처 바이오테크놀로지 10월호 초청논문에서 전문가로서의 의견 밝혀..
독일의 훔볼트 베를린대 프리드리히 교수와 뮌스터대학의 스타인뷔헬 교수팀은 바이오플라스틱 생산의 대표 미생물인 랄스토니아 유트로파 (Ralstonia eutropha)균의 전체 게놈서열을 밝히고, 네이처 바이오테크놀로지 10월호에 논문을 발표했다. 플라스틱 생산 대표 미생물의 전체 게놈 서열이 밝혀짐에 따라 보다 체계적인 시스템 수준에서의 균주개량을 통해 바이오플라스틱의 효율적인 생산이 가능해 질 것으로 예측된다.
네이처 바이오테크놀로지社는 이 논문에 대해 해당분야의 세계적 전문가인 KAIST 생명화학공학과 이상엽(李相燁, 42세) LG화학 석좌교수에게 게놈 서열 해독에 따른 앞으로의 바이오플라스틱 생산에 관한 전문가 분석논문을 의뢰했으며, 李 교수는 지난 10일 발간된 네이처 바이오테크놀로지 10월호 ‘뉴스와 전망(News and Views)’에서 “랄스토니아균의 게놈 해독은 다양한 오믹스와 가상세포를 통한 시뮬레이션, 그리고 게놈 수준에서의 엔지니어링을 결합하여 시스템 수준에서 균주를 개량할 수 있는 토대가 마련되었음을 의미한다”라며, “앞으로 플라스틱을 구성하는 물질을 자유자재로 바꿔 우리가 원하는 물성을 가진 플라스틱의 생산이 가능할 것이며, 대사 흐름의 최적화를 통해 이제까지 보고된 것보다도 훨씬 효율적이고 경제적인 바이오플라스틱의 생산이 가능해 질 것이다”라고 밝혔다.
李 교수는 그간 바이오플라스틱 관련 SCI논문만도 70여편을 발표한 이 분야의 세계적 전문가다. 1996년 트렌즈 인 바이오테크놀로지 (Trends in Biotechnology)에 “플라스틱 박테리아 (Plastic Bacteria)”라는 신조어를 발표했으며, 1997년에도 네이처 바이오테크놀로지에 대장균 플라스틱에 관한 전문가 논문을 게재한 바 있다. 현재, 과학기술부의 시스템생물학연구개발 사업에서 시스템 기법을 동원한 연구의 응용 예로서 바이오플라스틱 생산 균주 개량 연구를 수행 중이다.
네이처 바이오테크놀로지 10월호 ‘뉴스와 전망(News and Views)’난에 게재된 미생물 플라스틱 관련 이상엽 교수 논문 내용
- 폴리하이드록시알카노에이트(polyhydroxyalkanoate, PHA)는 자연계에 존재하는 수많은 미생물들이 탄소원은 풍부하지만 다른 성장인자가 부족할 경우 자신의 세포내부에 에너지 저장물질로 축적하는 고분자이다. 이 PHA고분자는 그 고분자를 구성하고 있는 단량체(단위 화학물질)가 에스터 결합을 하고 있는 폴리에스터로서 20여년 전부터 전 세계적으로 많은 연구가 되어왔다. 하지만, PHA는 물성이 석유화학 유래의 플라스틱보다 좋지 않고, 생산 단가가 매우 높아 상용화는 되지 못했던 실정이다. 1980년대 PHA의 생산 가격은 kg당 15불 정도로서 그 당시 폴리프로필렌 가격의 20배나 되었기 때문이다. KAIST 생명화학공학과 BK21사업단 이상엽 LG화학석좌교수는 과학기술부의 지원으로 대사공학과 발효공정의 결합을 통한 미생물 플라스틱의 효율적인 생산에 관한 연구를 수행하여 왔으며, PHA생산 단가를 kg당 2-3불 정도로 낮추는 공정을 개발한 바 있다. 플라스틱을 꽉 채울 정도로 효율적인 PHA 생산 박테리아를 개발하여 “플라스틱 박테리아”라고 명명한 바 있다.
- 지난 2년여 동안 유가가 유래 없이 고공행진을 함에 따라 전 세계적으로 바이오기반 에너지 및 화학물질의 생산에 관한 연구가 활발히 진행 중이다. PHA도 그간 경제성과 물성의 취약점 때문에 연구가 시들해 졌다가, 최근 다시 각광을 받고 있다. 이번 10월호 네이처 바이오테크놀로지에 독일의 연구팀이 발표한 플라스틱 생산 미생물의 대표주자 랄스토니아 유트로파(Ralstonia eutropha)의 게놈 해독 결과는 시사하는 바가 크다. 즉, 그 박테리아의 대사 활동에 관한 청사진을 얻게 됨으로서 보다 체계적인 균주개량이 가능해 지는 것을 의미한다.
- 네이처 바이오테크놀로지는 바로 이 점을 주목하여 이상엽 교수에게 전문가의 분석 논문을 의뢰하였고, 이 교수는 현재 KAIST에서 활발하게 수행하고 있는 시스템생명공학 기법의 적용을 통해 미생물 플라스틱 생산의 획기적인 발전이 있을 것이라고 분석했다. 본 논문에서 李 교수는 “게놈 서열이 밝혀짐에 따라, 게놈수준에서의 대사회로 네트워크 구축이 가능해 졌고, 시뮬레이션을 행할 수 있어, 수많은 시행착오와 실험을 가상의 실험으로 빠르게 대체할 수 있게 되었으며, 이러한 결과를 실제 다양한 전사체, 단백체, 대사체 등 오믹스 결과와 융합 해석함으로서 보다 효율적인 균주의 개발이 가능하다”고 밝혔다. 또한, 플라스틱의 효율적인 생산 뿐 아니라 우리가 사용하고자 하는 용도에 맞는 물성을 가지는 “주문제작(tailor-made) PHA”의 생산도 대사공학을 통해 가능해 질 것으로 예측하였다. 그 외에도 李 교수가 전 세계 특허를 보유하고 있는 광학적으로 순수한 하이드록시카르복실산 생산연구도 탄력을 받게 되었으며, 그 외 이 균주의 특징을 살려 생물학적 수소생산, 방향족 화합물의 생산, 분해 및 응용 등에서도 기술적 발전이 빠르게 일어날 것으로 전망하였다.
- 세계적으로는 최근 미국의 메타볼릭스사와 ADM사가 손을 잡고 PHA의 상용화 수준 생산에 돌입하였고, 풍부한 천연자원의 브라질에서도 바이오에탄올에 이어 PHA를 상용화하고 있다. 그 외 전통적으로 이 분야 연구를 많이 해온 일본과 독일, 그리고 풍부한 바이오매스를 가진 호주에서도 지속적인 상용화 연구를 수행 중이다. 李 교수는 “대표적인 바이오플라스틱 생산 미생물의 게놈 서열이 밝혀짐으로서 효율적인 생산 시스템의 개발을 통한 각국의 상용화 경쟁이 더욱 치열해 질 것”으로 전망했다.
- 李 교수는 이렇게 효율적으로 PHA를 생산할 수 있는 것이 가능해 짐에 따라, 다양한 재생가능한 원료(셀룰로우즈, 전분, 설탕 등)로부터 미생물 발효에 의한 플라스틱의 생산이 보다 본격적으로 진행될 것으로 전망하고, 기존 화학물질의 바이오 기반 생산 기술(white biotechnology)가 보다 더 탄력을 받을 것으로 전망하며, 이에 따라 “우리나라도 일부 시스템 대사공학 기술의 우위를 바탕으로 자원 강대국들과의 전략적 제휴 등을 통해 바이오기반 화학물질 생산 기술과 산업의 확보에 박차를 가해야 할 것”이라고 말했다.
- 네이처 바이오테크놀로지의 ‘뉴스와 전망(News and Views)’은 그 해당 호에 게재되는 논문들 중 영향력이 큰 몇 편의 논문에 대하여 그 분야 세계 최고의 전문가에게 분석을 의뢰하여 초청 논문을 게재하는 섹션으로, KAIST 이상엽 교수는 바이오플라스틱과 관련하여 1997년 1월호에 “대장균이 플라스틱 시대로 접어들다”에 이어 이번 2006년 10월호에 “바이오플라스틱 생산을 해독하다”라는 전문가 분석 논문을 게재하였다.
2006.10.18
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KAIST-연세의대, 유니버설(범용) 암 진단시스템 개발
KAIST 이상엽, 연세 의대 유내춘, 금기창, 유원민 교수팀, 신규 범용 암 진단 마커인“네오노보” 개발
연세의대 임상 진행 중, 암 진단 시스템 상용화 박차
■ 위암, 간암, 유방암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 대장암 등 대부분의 암을 진단할 수 있는 인체 내 싸이토카인 변이체 네오노보(NeoNovo) 발견
■ 네오노보 RNA와 DNA를 이용하여 암을 신속하게 동정할 수 있는 진단 기술과 유니버설(범용) 암 진단 DNA 칩 개발
■ 네오노보 단백질을 대장균을 이용, 고효율로 생산하는 시스템 개발
■ 개발된 네오노보 진단 시스템은 특정 암에만 한정되어 있지 않고, 다양한 종류의 암을 진단할 수 있는 세계에서 유일한 마커(marker)로서 향후 암 진단 및 예후에 있어 획기적인 기술로 평가
■ 연세대 의대 세브란스병원은 임상연구심의위원회(IRB)를 개최, 2005년 12월 16일 네오노보 암 진단 임상연구 허가를 내렸으며, 현재 300건의 임상시험 실시 중
■ 현재 유니버설 암 진단 DNA 칩, 단백질 칩, 진단 키트, 암 치료제 및 암 예방제 등 다양한 형태의 제품으로 연구개발 중이며, 국내외 암 연구 전문가 그룹과의 공동연구도 추진 예정
■ 바이오벤처기업 메디제네스(주)의 지원으로 이루어진 이번 연구결과는 국내에 특허가 등록되었으며, 전 세계 특허 출원 중
1. 연구개발 과정 및 결과
? 전 세계적으로 생명공학에 대한 관심이 급증하고 있으며 이러한 관심으로부터 암을 생명공학적인 관점에서 보다 효율적으로 진단 및 치료하는 시스템을 개발하고자 하는 노력이 경주되고 있다. KAIST 생명화학공학과 이상엽(李相燁, 42, LG화학 석좌교수) 교수가 연세대학교 의과대학 유내춘 교수(柳來春, 42), 금기창 교수(琴基昌, 42), 유원민 교수(柳元敏, 42)연구팀과 함께 위암, 간암, 유방암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 대장암 등 10여종의 암을 효율적으로 진단 할 수 있는 새로운 마커(marker)인 싸이토카인(cytokine) 변이체 네오노보(NeoNovo)의 임상 시험 허가를 받아 진행 중이라고 밝혔다. 이 결과는 현재 세포학적 조직검사 등의 기존 검사법의 시간, 비용적인 단점을 해결할 수 있을 뿐만 아니라 이제까지 알려진 암 진단 마커들과는 달리 유일하게 10여종의 암을 모두 진단할 수 있는 우수성을 가지고 있는 것으로 향후 암 진단 시장을 획기적으로 바꾸어 놓을 수 있는 기술로 평가되고 있다.
? 현재 임상시험이 진행 중인 네오노보의 핵심기술은 이제까지 개발된 암 진단 마커들과는 달리 유니버설하게(범용으로) 암을 진단할 수 있는 인체 싸이토카인 변이체의 발견과 그 특허권 확보에 있다. KAIST와 연세의대 공동연구팀은 인체 싸이토카인의 변이체인 네오노보 RNA가 암 세포에서만 특이적으로 발현되는 것을 발견했다. 특히, 뇌암을 제외한 이제까지 시험한 모든 암 세포나 암 조직에서 네오노보가 발견됨으로써 이를 이용하여 진단 시스템을 개발하게 되었다. 연구팀은 네오노보가 인체내에 자연적으로 존재하는 싸이토카인이 선택적 스플라이싱(alternative splicing)과정을 통해 암세포에서만 특이적으로 나타남을 알아냈다. 바이오벤처기업 메디제네스의 지원으로 이루어진 본 연구는 현재 인체에 생기는 10여종의 암을 신속하게 동정할 수 있는 진단 특허권 확보에 주력한 결과 국내에는 변이체 단백질 네오노보의 원천특허가 등록되었으며, 해외 특허가 출원 중이다. 또한, 진단 제품 뿐 아니라 암 치료제 및 암 예방 및 억제제 등의 다양한 용도로 사용될 수 있을 것으로 보고 단백질의 응용에 관한 추가 특허가 출원 중이라고 KAIST 측은 밝혔다. 현재 암 진단시스템은 연세의대 금기창 교수의 주도로 임상시험이 진행 중이다.
? 연구진의 현재까지의 연구결과에 의하면, 네오노보는 암세포에서만 발견되고 정상세포에서는 발견되지 않았는데, 이는 기존의 암 마커가 정상세포나 정상인에도 있으나 암세포나 암환자에서 차이가 나는 것을 기반으로 하는 것과는 근본적으로 큰 차별성이 있다.
? 암이란 “통제할 수 없는 세포 성장”으로 특징지어지는 100개 이상의 관련 질환의 그룹을 기술하는데 사용되는 일반적인 용어이다. 이러한 비정상적인 세포 성장은 보통 종양(tumor)으로 알려진 세포 덩어리로 발전하고 주위의 조직으로 침투하고, 이어서 신체 다른 부위로 전이되어 생명을 위협하고 있는 질병중 하나로 4명중 1명 이상의 사람들은 그들의 생애 중에 어떤 형태로든 암을 가지게 된다고 알려져 있으며, 선진국에서 전체사망원인의 21%(사망원인 제 2 위)를 차지하고 있다. 일반적으로 말기상태의 암은 치료가 거의 불가능한 반면 초기 상태의 암은 치료율이 훨씬 높아서 초기에 정확하고 신속한 진단방법의 개발이 절실히 요구되고 있는 상황이다. 이제까지 여러 종류의 암 진단 마커가 발견되고 일부 사용되고 있지만, 1-3 종류의 암만을 진단할 수 있으며 그 정확도도 높지가 않은 편이다. 반면, 이번에 KAIST-연세의대 공동 연구팀이 개발한 네오노보 암 진단 시스템은 독자적으로 개발한 암 특이 단백질과 RNA 및 cDNA, 그리고 이들의 응용까지에 대한 포괄적인 원천 특허권을 확보한 상태에서 세계적으로 유일하게 간암, 위암, 유방암, 폐암 뿐만 아니라 기타 10종 이상의 암에서도 70%-100%의 높은 효율로 진단할 수 있는 마커라는 점에서 향후 세계 보건의료 및 생명공학 시장에 큰 파장을 불러올 것으로 예상된다.
? 또한, KAIST 이상엽 교수팀은 네오노보 재조합단백질을 봉입체 형태로 과량 생산하는 대장균 시스템을 이용하여 암 특이 단백질을 대량 생산하는데 성공하였다. 대량 생산된 네오노보 단백질을 이용하여 조직염색, 면역학적 기술에 접목시켜 보다 편리한 진단 시스템에 응용하는 연구를 진행 중이다. 한걸음 더 나아가, 생산된 암 특이 단백질의 세포 내의 기능에 대한 연구를 진행하고 있다.
2. 연구개발성과 및 향후계획
?휴먼 게놈 프로젝트가 완료된 것을 비롯하여, 최근 여러 생물 종에 대한 게놈 정보가 쏟아져 나오고 있다. 암에 대한 연구 또한 기존의 유전자 돌연변이에 대한 연구를 벗어나 암 특이 발현 유전자 및 단백질에 대한 연구가 많이 시도 되고 있다. 이번에 개발된 진단 시스템 또한 암에서만 특이 발현되는 단백질과 그 유전자를 기반으로 개발된 획기적인 시스템이다. 이 진단 시스템을 이용하면, 단 2가지의 유전정보 및 단백질 발현 형태만으로도 암의 여부를 일시에 검색할 수 있고, 정확도도 70% 이상이다. 체외 진단 시장은 연간 25조원 이상이며, 지속적으로 팽창하고 있다. 이중 특히 암 진단 시장은 고속으로 증가할 것으로 예측되고 있으므로 본 기술의 파급효과는 엄청날 것으로 기대 된다.
? 임상시험을 주도하고 있는 연세의대 방사선 종양학과 금기창 교수는 “이미 암 세포주를 이용한 기초 실험 결과는 놀라울 정도로 진단 효율과 성공률이 높게 나온 상황이고, 지금까지의 임상 시험도 잘 진행 중이므로, 최종 임상결과에 큰 기대를 가지고 있다”라고 말하고, “향후 메디제네스와 함께 범용 암 진단 시스템 개발은 물론, 관련 암 치료 및 암 예방 의약의 개발로도 연구를 할 예정이다”라고 밝혔다.
? KAIST 이상엽 교수는 “원천 특허권 확보가 이루어진 지금 유니버설 암 진단 시스템의 상용화의 추진은 물론, 국내외 암 전문 연구기관과 공동으로 연구를 추진하여 인류 건강의 가장 큰 위협 요인인 암을 예방, 치료하는데 기여하고 싶다”는 포부를 밝혔다.
네오노보의 RNA 발현 여부를 검색함으로써 암세포와 정상세포를 명확하게 구별해내는 네오노보 유니버설 암진단 DNA칩 실험 결과. 초록색 형광 점은 각각 특정 서열을 가지는 DNA 조각으로서 정상세포에서 나타나는 RNA와 암세포에서 나타나는 네오노보 RNA를 특이적으로 진단할 수 있도록 디자인된 것이다.
분자량 마커 생산된 네오노보 단백질
재조합 대장균을 이용하여 생산하고 정제된 네오노보 단백질. 네오노보 RNA로부터 DNA를 합성하여 대장균에 도입하고, 재조합대장균을 키워서 네오노보를 다량 생산한 뒤, 크로마토그래피 (chromatography)를 통해 순수하게 정제된 재조합 네오노보 단백질.
생물정보학 기법으로 예측한 네오노보 단백질의 구조
2006.03.28
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생명화학공학과 이상엽교수팀, 게놈 정보 이용 숙신산 고효율 생산 균주 개발
과학기술부 게놈정보 활용 통합 생물공정 원천기술 개발 사업 결실
1. 연구 개발 과정 및 결과
전 세계적으로 최근까지 350여종 이상의 생물체에 대한 전체 게놈 서열이 발표되고 1900여종에 대한 게놈서열이 진행되고 있다. 따라서 이들 정보를 활용한 게놈 수준의 연구에 대한 관심이 집중되고 있는 시점에서, 국내에서 게놈에서 생물공정까지 이르는 체계적인 연구기법을 통해 유용한 화학물질을 효율적으로 생산하는 미생물을 개발하는 개가를 올렸다.
KAIST 생명화학공학과 이상엽 LG화학 석좌교수(李相燁, 42세)연구팀이, 자체적으로 완성한 맨하이미아 균주의 게놈 정보를 기반으로 대사공학 기법을 활용하여 숙신산 고효율 생산 균주를 개발하였다고 9일 밝혔다. 이번 연구에 사용된 균주는 이교수팀이 한우의 반추위에서 분리한 맨하이미아균으로서, 이 균주의 게놈 프로젝트 완성 결과는 우리나라 최초의 게놈 논문으로 2004년 10월 네이처 바이오테크놀로지 (Nature Biotechnology)에 게재한 바가 있다.
이 교수는 이상준 박사, 송효학 박사와 함께 과학기술부 게놈 정보 활용 통합생물공정 원천기술 개발사업의 지원으로, 게놈 수준에서의 대사공학 기법을 적용하여 고효율로 숙신산을 생산함과 동시에 문제가 되는 부산물의 생산을 최소화 할 수 있는 균주를 개발하는데 성공하였다. 즉, 이제까지의 균주개발 연구 방식을 뛰어 넘어 게놈에서 유용한 생명공학제품의 효율적인 생산을 가능하게 하는 새로운 연구 모델을 제시하고, 이를 검증받았다는 점에서 그 의미가 더욱 크다.
이 교수팀은 생물정보학 기법을 이용하여 맨하이미아 게놈 정보로부터 숙신산 생산에 직.간접적으로 관여하는 유전자들을 발굴하고, 이를 바탕으로 숙신산은 많이 만들면서 초산, 젖산, 개미산 등 부산물은 거의 만들지 않는 균주를 디자인 하였다. 이렇게 디자인된 균주를 실제 제작하기 위하여 신규 유전자 조작 시스템 개발을 시작으로, 균주 유전자 제거 기술, 형질전환 기술 등을 개발하였고, 회분식 유가식 배양기술을 개발 실제 발효 연구까지 수행함으로서 게놈에서 생물공정에 이르는 체계적인 시스템을 개발하게 되었다.
2. 연구 개발성과 및 향후계획
맨하이미아를 이용하여 생산하는 숙신산은 일명 호박산으로 화학 핵심 전구체로 사용되어지고 있으며, 생분해성 고분자, 청정용매 (green solvent) 등으로도 사용이 가능하여 향후 1조원 이상의 시장규모를 형성할 것으로 예상되고 있다. 이 교수팀이 개발한 숙신산 과생산 균주개발 기술은 향후 우리나라에서 바이오기반의 화학물질 생산기술 개발에 있어 우위를 점할 수 있는 상징적인 의미가 있으며, 실제 바이오 기반 숙신산 생산기술의 상용화 가능성을 높여주었다는 평가를 받고 있다.
선진국을 중심으로 지속가능한 산업개발의 핵심으로서 원유에 의존하지 않고 재생 가능한 원료로부터 화학물질을 생산하는 환경친화적인 기술개발에 집중적인 연구 개발이 이뤄지고 있다. 이러한 시점에서, 이번 이교수팀이 개발한 연구 결과는 국내 바이오산업이 미국, 유럽, 일본 및 다른 선진국보다 우위성을 가질 수 있는 핵심 기술이 될 수 있다는 가능성을 보였다는 점에서 큰 의미가 있다. 특히, 우리나라 생명공학자들이 다양한 산업생명공학 기술 개발에 박차를 가하고 있어 그 전망이 더욱 밝다고 하겠다.
특히, 맨하이미아 균은 숙신산을 생산하기 위하여 다량의 이산화탄소를 고정화함으로써 교토협약 및 UN 기후변화협약에의 대응에도 기여할 뿐 아니라, 배럴당 60불 이상의 고유가 시대에 원유에 의존하지 않고 재생가능한 원료로부터 숙신산 생산을 가능하게 함으로써 같은 기술을 다른 화학물질과 바이오에너지 생산에 적용함으로서 국내 원유 수입 의존도를 줄일 수 있다.
이번에 개발된 숙신산 고효율 균주와 관련하여 대사공학적으로 고효율 숙신산 생산 균주 특허 1건, 핵심 유전자 특허 3건, 배양 특허 1건이 출원되었으며, 미국 미생물학회에서 발간하는 응용미생물 관련 권위 학술지인 응용환경미생물학지(Applied and Environmental Microbiology) 3월호에 게재되었다.
이 교수는 “게놈 정보로부터 균을 체계적으로 엔지니어링하여 숙신산 고효율 균주를 탄생시킨 이상준 박사와 그에 따른 다양한 발효기술을 개발한 송효학 박사가 함께 만들어 낸 훌륭한 합작품이다”라고 평가하고, “향후 관련 기술을 지속적으로 발전시켜 게놈정보를 이용한 통합적인 생물공정 개발 원천기술을 확보하여 우리나라 생명공학 산업의 발전에 기여하고 싶다”고 말했다.
2006.03.14
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이상엽 교수, 단백질 자유자재 생산 가능한 슈퍼대장균 개발
- KAIST 이상엽 교수팀, 과학기술부 시스템생물학 연구사업 결실- 미국 바이오테크놀로지 바이오엔지니어링지 표지 논문 게재
의약품, 진단, 효소, 구조물 등의 다양한 용도로 사용되는 단백질을 세포질이나 주변세포질의 원하는 위치에 효율적으로 생산할 수 있는『슈퍼 대장균』개발
시스템 생명공학기법으로 프로테옴 분석에 의해 단백질 생산에 영향을 주는 신규 단백질 발굴
작은 열충격단백질인 IbpA와 IbpB가 대장균 세포내에 존재하는 단백질 분해효소의 공격으로부터 재조합 단백질 보호 기능 규명
이 작은 열충격단백질을 증폭함으로써 대장균 내에 봉입체 형태로 재조합단백질을 효율적으로 증산 가능
또한, 반대로 작은 열충격단백질을 만들지 못하게 함으로써 주변 세포질로 단백질 분비생산 효율 획기적 개선 가능 규명
게놈프로젝트 등으로부터 쏟아져 나오는 다양한 대상 단백질생산을 세포질이나 주변세포질로 자유자재로 원하는 대로 생산할 수 있는 획기적 기술로 평가
연구결과는 전 세계 특허출원 되었으며, 45년 전통의 공학부문 최고 생물공학 잡지인 바이오테크놀로지 바이오엔지니어링 (Biotechnology and Bioengineering)誌 온라인 판에 공개되었고, 표지 논문으로 11월호(11.20일자 발행)에 게재
1. 연구개발 과정 및 결과
전 세계적으로 생명공학에 대한 관심이 증가하고 있는 가운데 유용한 단백질을 세포내 원하는 위치에서 자유자재로 생산이 가능하게 하는 『슈퍼대장균』이 개발되었다.
KAIST(총장 로버트 러플린) 생명화학공학과 대사공학 국가지정연구실 이상엽(李相燁, 40세, LG화학 석좌교수)교수팀이 개발에 성공한 이 연구결과는 45년 전통의 세계 최고의 생물공학 잡지인 바이오테크놀로지 바이오엔지니어링(Biotechnology and Bioengineering)誌 11월호의 표지 논문으로 게재된다.
이 논문의 핵심 기술은 현재 전 세계적으로 집중적인 조명을 받고 있는 시스템 생명공학기법을 도입한 프로테옴 분석에 의해 개발한 재조합단백질의 생산을 획기적으로 향상시키는 것으로써 향후 단백질 생산의 산업화 및 관련 연구에 있어 필수적인 기술로 평가되고 있다. 이번에 李 교수팀이 개발한 『슈퍼대장균』을 이용하면 의약품, 진단, 효소, 구조물 등의 다양한 용도로 사용되는 인체 유용한 단백질을 세포질이나 주변세포질의 원하는 위치에 효율적으로 생산해 낼 수 있게 된다. 李 교수팀은 과학기술부 시스템생물학 연구개발 사업비 지원으로, 전 세계적으로 가장 연구가 많이 이루어진 생물체 중의 하나인 대장균을 이용하고, 포스트 게놈 시대의 핵심 분야인 프로테옴 분석을 통해, 슈퍼 대장균을 개발하는데 성공했다.
李 교수는 올 2월 KAIST를 졸업한 한미정(韓美正, 29, 美 펜실베니아대학 박사후 연구원)박사와 함께 재조합단백질을 봉입체 형태로 과량 생산하는 대장균의 프로테옴 분석을 통해, 작은 열충격 단백질인 IbpA와 IbpB가 대장균 세포내에 존재하는 단백질 분해효소의 공격으로부터 재조합단백질을 보호한다는 것을 밝혀냈으며, 대장균 내의 작은 열충격단백질들을 증폭함으로서 재조합단백질을 봉입체 형태로 효율적으로 증산할 수 있음을 세계최초로 규명했다. 또한 대장균이 작은 열충격 단백질을 만들지 못하게 함으로써 주변세포질로써 단백질 분비생산 효율을 획기적으로 개선할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 이는 단순히 작은 열 충격 단백질의 발현 정도만을 조정함으로써 대장균에서 의약품등 다양한 용도로 이용 가능한 재조합단백질의 생산을 원하는 형태로 자유자재로 조절 할 수 있음을 의미한다. 이것은 또한 이제까지의 프로테옴 연구 방식을 뛰어 넘어 시스템 생명공학의 관점에서 생물체의 프로테옴을 분석함으로써, 직접적인 생명공학제품의 생산성 증대를 가능하게 하는 새로운 연구방법을 제시하고 검증받았다는 점에서 그 의미가 크다.
2. 연구개발성과 및 향후계획지난 해 휴먼 게놈 프로젝트가 완료된 것을 비롯하여, 최근 여러 생물 종에 대한 게놈 정보가 쏟아져 나오고 있다. 이번에 개발된 李 교수팀의 슈퍼 대장균을 이용하면, 이 방대한 게놈 정보들을 바탕으로 다양한 대상 단백질 생산을 세포질이나 주변세포질로 자유자재로 원하는 대로 생산이 가능하다. 이는 재조합 단백질 생산에 있어 하나의 획기적인 시스템이라는 평가가 지배적이다. 또한, 의약용과 산업용의 단백질 제품 시장은 전체 생물산업 시장의 60% 이상을 차지하고 있는 만큼, 그 파급효과는 엄청날 것으로 기대된다.
李 교수팀은 불과 몇 주 전, 한우의 반추위에서 분리한 맨하이미아 균의 게놈서열을 바탕으로, 시스템 생명공학을 접목하여 가상세포 모델을 구성하고, 이 가상세포를 이용한 컴퓨터 실험을 통해 맨하이미아의 대사특성과 성장특성, 그리고 대사산물의 생산특성을 밝혀, 이를 네이처 바이오테크놀로지에 게재한 바 있다. 이번 성과 또한 시스템 생명공학기법에 기반한 것으로써, 李 교수팀이 명실공히 시스템 생명공학 분야에서 세계적인 선두 그룹으로서의 입지를 확고히 할 것으로 기대된다.
李 교수는 “관련 시스템 생명공학 기법을 지속 발전 시켜 우리나라 생명공학 산업에 큰 기여를 하고 싶다.” 며 “재조합 단백질 연구분야에서 또 하나의 중요한 인프라 기술을 확보하게 되었으므로, 정부부처, 기업체 등과 긴밀히 협의, 산업화 방안을 강구하겠다 ” 고 밝혔다.
李 교수팀의 이번 연구 결과는 전 세계 특허출원 되었으며, 45년 전통의 공학부문 최고 생물공학 학술지인 바이오테크놀로지 바이오엔지니어링 (Biotechnology and Bioengineering)誌 온라인 판에 공개되었고, 표지 논문으로 오는 20일 발행되는 11월호에 게재된다.
**** 이상엽 교수는 1986년 서울대학교 화학공학과를 졸업하고, 1991년 미국 노스웨스턴대학교 화학공학과에서 석박사를 마쳤다. KAIST에서 약 10년 동안 대사공학에 관한 연구를 집중적으로 수행하여 그간 국내외 학술지논문 174편, proceedings논문 136편, 국내외 학술대회에서 542편의 논문을 발표하였고, 150여회의 기조연설이나 초청 강연을 한 바 있다.
Metabolic Engineering (Marcel Dekker 社 발간) 등 다수의 저서가 있다. 그간 118건의 특허를 국내외에 등록 혹은 출원하였는데, 미국 Elmer Gaden상과 특허청의 세종대왕상을 받는 등 기술의 우수성이 입증된 바 있다. 생분해성고분자, 광학적으로 순수한 정밀화학물질, DNA chip, Protein chip 등의 기술 개발에서 탁월한 연구 업적을 쌓았고, 최근에는 소위 omics와 정량적 시스템 분석기술을 통합하여 생명체 및 세포를 연구하는 시스템 생명공학분야 연구에 매진하고 있다. 李 교수는 그간 제1회 젊은 과학자상(대통령, 1998), 미국화학회에서 엘머 가든상 (2000), 싸이테이션 클래식 어워드 (미국 ISI, 2000), 대한민국 특허기술 대상 (2001), 닮고 싶고 되고 싶은 과학기술인 (2003), KAIST 연구대상 (2004) 등을 수상하였고, 2002년에는 세계경제포럼으로부터 아시아 차세대 리더로 선정되어 활동 중이다.
<용어설명>
1) 프로테옴(proteome) : 한 organism에 있는 전체 단백질을 의미 하는 용어로서, protein, 즉 단백질과 -ome, 전체를 의미하는 접두어의 합성어이다. 유전자(gene)와 유전자의 전체를 의미하는 genome에서 파생된 말로, 그 둘의 관계와 같은 개념이다.
2) 봉입체(inclusion body) : 세포 내에서 균질한 물질로 염색되는 단단한 구조물이며, 현미경으로 관찰 가능하다. 봉입체의 종류에는 바이러스가 모인 것과 바이러스 구성물질로 된 것이 모인 것, 그리고 바이러스의 성분과 관련이 없는 특유한 단백질로 이루어진 것 등 3종류로 나뉘는데, 재조합단백질 생산 시에는 단백질 과량 생산이 숙주세포의 대사에 장애를 가져와 형성되는 것이 대부분이다.
3) 작은 열 충격 단백질(small heat-shock protein) : 원핵생물, 진핵생물 모두가 가지고 있는 단백질로, 외부환경 변화에 따른 stress가 주어졌을 때 많이 발현 되며, 15~30kDa의 작은 분자량을 가지는 단백질이다. 이것은 분자량이 작은 단백질이지만, 여러 분자가 모여 200kDa~10MDa 정도의 큰 복합체를 형성하여, 세포내 protein들을 단백질 분해 효소에 의해 분해되는 것으로부터 막아주는 역할을 한다.
4) 시스템 생물학: 시스템 생물학 (Systems Biology)은 생물학, 시스템 과학, 전산학, 수학, 그리고 화학공학 등의 다양한 분야를 통합하여 세포와 같은 복잡한 시스템을 대상으로 세포 내 구성 요소들의 상호 연관관계 뿐 아니라 전체 대사 및 신호전달 체계를 정량적으로 모델링 및 시뮬레이션 함으로써 세포 전체의 상태 및 환경에 따른 상태 변화를 조사 예측하는 학문이다.
5) 시스템 생명공학: 시스템 생명공학 (Systems Biotechnology)는 이상엽교수와 전 세계적으로 몇 안 되는 연구진에서 개척하는 연구 분야로서, 시스템 생물학 기법과 기존의 대사공학 및 생물공정 기술을 총체적으로 결합한 연구 분야를 말한다.
2004.11.23
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