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뇌 속 자명종 신경회로 발견
우리 대학 생명과학과 김대수 교수 연구팀이 한국과학기술연구원(KIST) 김정진 박사팀과 공동연구를 통해 동물이 잠을 자는 동안에도 소리에 반응해 각성하는 원리를 규명했다고 20일 밝혔다.
수면은 뇌의 활동을 정비하고 건강을 유지하는 매우 중요한 생리작용이다. 잠을 자는 동안 감각신경의 작용이 차단되므로 주변의 위험을 감지하는 능력이 감소하게 된다. 그러나 많은 동물은 잠자는 동안에도 포식자의 접근을 감지하고 반응한다. 과학자들은 동물이 깊은 잠과 낮은 잠을 번갈아 자면서 언제 있을지 모를 위험에 대비한다고 생각했다.
김대수 교수 연구팀은 깊은 잠을 자는 동안에도 동물이 소리에 반응하는 신경회로가 있다는 사실을 발견했다. 깨어 있을 때는 청각 시상핵 (Medial geniculate thalamus)이 소리에 반응하지만 깊은 잠 즉 비 램수면 (Non-REM) 동안에는 배내측 시상핵(Mediodorsal thalamus)이 소리에 반응해 뇌를 깨운다는 사실을 밝혔다.
연구 결과 쥐가 깊은 잠에 빠졌을 때 청각 시상핵 신경도 잠을 자고 있었지만 배내측 시상핵 신경은 깨어 있어 소리를 들려주자 곧바로 반응했다. 또한 배내측 시상핵을 억제하면 소리를 들려줘도 쥐가 잠에서 깨어나지 못했으며 배내측 시상핵을 자극하면 소리 없이도 쥐가 수초 이내에 잠에서 깨어나는 것을 관찰할 수 있었다.
이것은 수면상태와 각성상태가 서로 다른 신경회로를 통해 청각신호를 전달 할 수 있다는 최초의 연구로서 국제 학술지 ‘커런트 바이올로지 (Current Biology)’에 2월 7일자로 보고됐으며 (https://www.nature.com/articles/d41586-023-00354-0) 국제학술지 네이처에 하이라이트 되었다. ( https://www.nature.com/articles/d41586-023-00354-0)
김대수 교수는 “이번 연구를 통해 수면 질환 등 다양한 뇌 질환에서 보이는 각성 및 감각장애에 대한 이해를 증진하고 향후 감각을 조절할 수 있는 디지털 헬스케어 개발 등 다양한 분야로 활용이 가능하다”라고 설명했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 중견연구재단 과제로 지원됐다.
2023.02.20
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KAIST-생명연, 합성생물학 연구 및 바이오파운드리 구축 위해 협력
우리 대학과 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연)이 합성생물학과 바이오파운드리 분야의 발전을 위한 본격적인 협력에 나선다. 합성생물학(synthetic biology)은 공학 기술을 활용해 생명체가 가진 특성을 변화시키거나, 자연적으로 존재하지 않는 특성을 새롭게 설계하고 제작하는 연구 분야다. 자연에서 유래한 생명체는 저마다 고유하고 복잡한 시스템으로 이루어져 있어서 인간이 구조 그대로를 재현해내기 어렵다. 또한, 생물학 연구는 방법이 매우 복잡해 연구개발 속도가 느리다는 것이 기존 바이오 분야가 봉착한 기술적 한계였다. 합성생물학은 인공지능과 자동화된 설비, 표준화된 부품과 모듈을 사용해 연구개발의 속도와 효율을 동시에 개선할 수 있어 미래 바이오산업을 이끌어갈 핵심기술로 주목받고 있다. 미국, 영국, 일본, 중국 등의 국가들은 정부의 투자를 발판삼아 합성생물학에 인공지능, 로봇 기술 등을 적용해 제조공정을 자동화하는 바이오파운드리를 일찌감치 구축하고 기술 주도권 확보를 위한 경쟁을 가속화하고 있다. 두 기관은 주요 과학기술 강국들을 추격해 기술격차를 좁히고 관련 핵심기술을 선제적으로 확보해야 한다는 공감대를 바탕으로 이번 협력을 도모했다. 또한, 국내 열악한 바이오파운드리 환경을 개선하기 위해서는 지속적이면서도 안정적인 서비스 제공할 수 있으며, 기술 수요자들이 쉽게 접근할 수 있도록 공공인프라를 구축해야 한다는 공동의 목표를 추진하고 있다. 이를 위해 두 기관은 지난 6일 '합성생물학 연구 및 바이오파운드리 공동 구축을 위한 업무 협약' 체결을 완료했다. KAIST는 20여 년 전부터 합성생물학과 학문적 배경이 유사한 시스템생명공학과 시스템대사공학 분야를 개척해왔다. 세계 최초이자 최고효율을 내는 다양한 세포공장 개발하는 등 세계적 수준의 연구역량을 보유하고 있으며, 합성생물학 분야 인력양성을 위한 프로그램 확충 등을 추진하고 있다.생명연은 10여 년 전부터 합성생물학 전문 연구조직인 '합성생물학전문연구단'을 운영해 관련 원천기술을 확보해왔으며, 최근 ‘합성생물학연구소’로 조직을 확대 개편했다. 파일럿 규모의 연구용 바이오파운드리를 구축하는 등 미생물 세포공장, 산업용 효소, 생분해성 플라스틱 소재 등을 개발하는 연구를 진행하고 있다. 두 기관은 글로벌파운드리연맹(global biofoundries alliance, GBA)에도 함께 참여하는 등 우리나라 바이오파운드리 분야의 구심점 역할을 수행하고 있다.
이번 협력은 정부가 추진 중인 바이오파운드리 사업을 유치하기 위한 계획 수립은 물론 공동 연구 인프라 조성과 향후 원활한 사업 운영 및 활용까지 두 기관이 전방위로 긴밀한 유대를 맺는 교두보가 될 전망이다.
이광형 KAIST 총장은 "합성생물학의 속도와 규모, 경제성을 극대화하는 바이오파운드리 구축은 바이오산업 시대에 우리나라가 국제적인 리더십을 확보하는 가장 확실한 전략"이라고 강조했다. 이어, "국내 바이오 분야의 첨단 연구개발을 이끄는 두 기관이 손을 잡고 국가의 미래 경쟁력을 좌우할 핵심 인프라를 구축하는 일에 우수한 역량을 보탤 수 있길 기대한다"라고 밝혔다.
김장성 생명연 원장 또한 "바이오가 직면한 기술적 한계 극복과 미래 바이오로의 패러다임 전환에 핵심기술로 여겨지는 합성생물학 기술의 성패는 세계적인 경쟁력을 가진 바이오파운드리의 구축에 달려있다"라며, "관련 분야의 우리나라 대표 연구 주체인 KAIST와 생명연의 협력으로 바이오경제 실현에 한 걸음 내딛을 수 있기를 바란다"라고 전했다. 한편, 지난해 우리 정부는 다양한 기관과 기업이 연구에 활용할 수 있도록 바이오파운드리를 국가 핵심 인프라로 구축하겠다는 계획을 밝혔다. 또한, 바이오 제조 혁신을 위한 합성생물학 생태계 조성 및 지원 계획도 수립된 상태다. 현재, 바이오파운드리 구축 및 활용기술 개발 사업은 예비타당성조사가 진행 중이다.
2022.07.14
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형광 염색 없이 분자 정보를 보는 AI 현미경 개발
우리 대학 물리학과 박용근 석좌교수 연구팀이 형광 염색 없이 세포의 분자 정보를 볼 수 있는 인공지능 현미경 기술을 개발했다고 20일 밝혔다.
광학 현미경은 수백 년 전부터 현재에 이르기까지 생물학 및 의학에서 가장 중요하게 쓰이는 기술 중 하나로, 이미지 형성 원리에 따라 여러 형태로 발전해왔다. 최근 수십 년간 분자생물학이 눈부시게 발전하면서 세포 내의 특정 구조를 형광(fluorescence) 으로 표지하는 것이 가능해졌고, 이처럼 높은 생화학적 특이성(biochemical specificity) 덕분에 형광 현미경은 현재 가장 폭넓게 쓰이는 광학 현미경 기술이 됐다.
그러나 형광 현미경은 형광 표지 자체가 세포를 변형하는 것이기 때문에 세포에 부담을 주게 되고, 밝기와 세포독성, 안정성 문제 때문에 초고속 또는 장기간 측정이 힘들며, 제한된 색깔로 인해 다양한 구조를 동시에 보는 것이 어려운 근본적인 한계가 있다.
이와는 대조적으로, 각 물질과 빛의 상호작용을 결정하는 근본적인 특성인 굴절률(refractive index)을 이용해 아무런 염색을 하지 않아도 되는 현미경 기술 또한 꾸준히 발전해왔다. 굴절률로부터 파생되는 빛의 흡수, 위상차 등을 이용한 전통적인 현미경은 물론, 최근에는 굴절률 자체를 3차원 상에서 정량적으로 측정하는 다양한 홀로그래픽 현미경(holographic microscopy) 기술이 박용근 교수 연구팀에서 개발돼 상용화된 바 있다. 이러한 비표지(label-free) 현미경 기술은 형광 현미경과 비교해 여러 가지 장점을 갖고 있지만, 굴절률과 세포 내 구조들의 관계가 명확하지 않아 분자 특이성이 떨어진다는 단점이 있었다.
박용근 교수 연구팀에서는 2012년 초부터 조영주 졸업생(제1 저자, 물리학과·수리과학과 학사 11학번·KAIST 총장 장학생, 現 스탠퍼드대학교 응용물리학과 박사과정) 주도로 홀로그래픽 현미경 분야에 인공지능을 도입해 특이성 문제를 해결하려는 일련의 연구가 시작됐다.
우선 형태적으로는 비슷하나 생화학적인 구성에 차이가 있는 시료(여러 종의 박테리아, 다양한 분류의 백혈구 등)의 굴절률 영상은 사람 눈에는 비슷하게 보이는데, 흥미롭게도 인공지능은 이를 높은 정확도로 분류할 수 있음을 보였다(2013-2014년 KAIST 학부연구프로그램(URP) 이후, 2015년 Optics Express, 2017년 Science Advances, 2020년 ACS Nano 등 게재). 이러한 결과는 매우 다양한 생체 시료에서 일관되게 관찰됐고, 따라서 연구팀은 생화학적 특이성이 높은 정보가 굴절률의 공간 분포에 숨겨져 있다는 가설을 세웠다.
세포생물학 분야 최고 권위지인 `네이처 셀 바이올로지(Nature Cell Biology, IF 28.82)'에 12월 7일 발표된 이번 연구(논문명: Label-free multiplexed microtomography of endogenous subcellular dynamics using generalizable deep learning)에서, 연구팀은 홀로그래픽 현미경 영상으로부터 형광 현미경 영상을 직접 예측할 수 있음을 보임으로써 이 가설을 증명했다. 인공지능이 찾아낸 굴절률 공간 분포와 세포 내 주요 구조 간의 정량적인 관계를 이용해 굴절률의 공간 분포 해독이 가능해졌고, 놀랍게도 이러한 관계는 세포 종류와 관계없이 보존돼 있음을 확인했다.
이 과정에서 만들어진 `인공지능 현미경'은 홀로그래픽 현미경과 형광 현미경의 장점만을 갖는다. 즉, 형광 표지 없이 형광 현미경의 특이적인 영상을 얻을 수 있다. 따라서 자연 상태 그대로의 세포에서 동시에 수많은 종류의 구조를 3차원으로 볼 수 있으며, 밀리초(ms) 수준의 초고속 측정과 수십 일 수준의 장기간 측정이 가능해졌다. 더욱이 기존 데이터에 포함되지 않은 새로운 종류의 세포에도 즉시 적용이 가능하기에, 다양한 생물학 및 의학 연구에 응용이 가능할 것으로 기대된다.
이번 연구는 조영주 박사과정과 박용근 교수가 지난 10여 년간 발전시켜온 광학 및 인공지능 기술력 이외에도, 다학제적 접근과 KAIST 기술을 바탕으로 한 창업 덕분에 가능했다. 생명과학과 허원도 교수(공동 교신저자)와 박외선 박사(공동 제1 저자)가 오랜 기간 발전시켜온 분자생물학 및 형광 현미경 기술 덕분에 인공지능 학습에 필요한 데이터를 얻을 수 있었으며, 조영주 박사과정이 허원도 교수 연구팀에서 2015년 1년간 연구했던 경험 덕분에 구체적인 아이디어가 나오게 됐다.
또한 박용근 교수 연구팀 홀로그래픽 현미경 기술로 창업한 ㈜토모큐브를 통해 현미경 및 데이터 형식이 규격화돼 대규모 인공지능 학습이 용이했고, 이를 바탕으로 ㈜토모큐브 조형주 연구원(공동 제1 저자) 및 민현석 연구원(공동 교신저자) 등 인공지능 전문 인력이 합류하면서 최신 인공지능 기법들의 빠른 도입이 가능했다.
한편 이번 연구는 한국연구재단의 창의연구사업, 과학기술정보통신부의 정보통신방송 기술개발사업 (홀로그램핵심기술), 일자리진흥원의 연구장비개발 및 고도화지원사업, 한국보건산업진흥원의 보건의료기술 연구개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2021.12.20
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뉴런 교체에 의한 기억 저장 규명
우리 대학 생명과학과 한진희 교수 연구팀이 살아있는 생쥐 뇌에서 기억저장 뉴런(신경 세포)을 표지하고 추적, 관찰할 수 있는 기술을 이용해 같은 경험을 다시 할 때 원래 존재하던 오래된 기억 뉴런이 새로운 뉴런으로 교체됨을 규명했다고 3일 밝혔다.
연구팀은 `뉴런 스위칭'을 가능하게 하는 기작으로 기초과학연구원(IBS) 김은준 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 이전에 경험했던 학습을 다시 하면 기존 기억 뉴런에서 시냅스 연결이 감소하는 반면, 새로 참여하는 뉴런에서는 시냅스 연결이 증가함을 규명했다.
이번 연구는 같은 기억은 같은 뉴런에 계속 저장됨으로써 경험이 누적될 수 있을 것이라는 기존의 통념과 달리, 같은 경험을 다시 할 때 뇌에서 오히려 뉴런들이 다이내믹하게 새로 교체됨을 처음으로 증명했다는 점에서 기존의 패러다임을 전환하는 중요한 학문적 의미가 있다.
뉴런 교체는 기억 업데이트의 중요한 기작으로 생각되며 노화, 퇴행성 뇌질환에서 기억상실을 해결할 수 있는 기술 개발에 대한 새로운 아이디어를 제시한다.
생명과학과 조혜연 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 셀 프레스(Cell Press) 그룹의 오픈 액세스(Open-access) 학술지 `커런트 바이올로지(Current Biology)'에 10월 22일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Turnover of fear engram cells by repeated experience)
경험은 기억이라는 형태로 뇌에 저장되고 나중에 회상된다. 또 대부분의 기억은 반복적인 경험을 통해 뇌에서 유지되고 업데이트된다. 뇌에서 기억을 표상하는 물리적 단위가 존재하며 특정 신경 세포 집단(기억 엔그램) 이 기억을 인코딩한다는 사실이 많은 연구를 통해 밝혀졌다.
그렇다면 반복된 경험에 노출되었을 경우 기억을 저장하는 뉴런들에서 어떤 변화가 일어날까? 기존 연구를 통해 같은 학습의 반복으로 형성된 기억은 같은 신경 세포 집단을 통해 계속 저장되고 강화될 것으로 추측돼왔다. 하지만 실제로 신경 세포 수준에서 어떤 변화가 일어나는지 명확히 밝혀진 바가 없었다.
연구팀은 이번 연구에서 생쥐 뇌 편도체(amygdala) 영역에서 기억저장 세포를 표지하고 광유전학 기법으로 조절하는 기술을 이용해 기존의 통념과 달리 첫 학습 하루 후에 같은 학습을 반복했을 때 `같은' 기억이 전혀 다른 세포들을 통해 다시 저장되고 회상되는 현상을 발견했다. 반복 학습된 기억이 첫 번째 학습으로 형성된 기억 엔그램을 억제하는 동안에도 정상적으로 발현되는 것을 확인한 것이다.
반복 학습 후에 기존 엔그램에서 *시냅스 가소성이 감소한 것으로 보아, 경험이 반복되면 기존의 기억 엔그램이 기억 회로상에서 연결이 약해지기 때문에 기억 발현에 관여하지 않는다는 것을 알 수 있었다.
☞ 시냅스 가소성(Synaptic plasticity): 시냅스는 신경 세포 간의 정보가 전달되는 구조적인 장소를 말하는데, 시냅스는 그 활성 정도에 따라 구조와 기능이 지속적으로 변화 가능하며 이를 시냅스 가소성이라 부른다.
이처럼 기존 기억 엔그램이 반복 학습된 공포 기억에 필요하지는 않았지만 흥미롭게도 기존 기억 엔그램을 광유전학 기법으로 자극했을 땐 공포 반응이 나타났다. 기존 기억 엔그램의 연결이 약해졌음에도 불구하고 여전히 기억 정보를 간직한 채 `휴면 엔그램 (silent engram)'으로 존재한다는 것을 확인한 결과였다.
또한 연구팀은 반복 학습된 공포 기억이 두 번째 학습 때 활성화된 편도체 뉴런들에 새로 저장된다는 것을 보임으로써 같은 경험의 기억이 처음과 다른 세포 집단에 인코딩된다는 사실을 추가로 입증했다.
한진희 교수는 "이번 연구 결과는 기억은 고정돼 있는 것처럼 보이지만 뇌에서 그 기억을 저장하는 세포들은 다이내믹하게 스위칭 된다는 새로운 패러다임을 제시하는 중요한 발견이다ˮ며, "앞으로 기억 뉴런을 표적으로 해서 원하지 않는 기억 삭제 및 퇴행성 뇌질환에서 기억상실 억제, 복원을 가능하게 하는 미래 기억제어 기술 개발에 도움을 줄 것ˮ이라고 말했다.
한편, 이번 연구는 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 수행됐다.
2021.11.03
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이승재 교수, 올리브유의 노화 방지 및 장수 효과 입증
〈 이승재 교수 〉
우리 대학 생명과학과 이승재 교수 연구팀이 올리브유에 함유된 올레산이 노화 방지 및 장수에 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혔다.
이동엽, 안선우 박사, 정윤지 박사과정이 공동 1 저자로 참여한 이번 연구결과는 저명 국제 학술지 ‘플로스 바이올로지(PLOS Biology)’ 8월 13일 자 온라인판에 게재됐다. (논문명: MDT-15/MED15 permits longevity at low temperature via enhancing lipidostasis and proteostasis)
지난 30여 년간 과학자들은 건강한 장수를 위한 인체 원리 연구를 지속해왔다. 흔히 생활 습관, 유전적 변화 등이 노화와 장수에 막대한 영향을 미치는 것으로 알려졌으나 음식 섭취에 따른 물질대사가 수명을 조절하는 원리는 잘 알려지지 않았다.
생명체의 수명은 유전적 환경적 요인에 의해 큰 영향을 받는다. 그중 상대적으로 저온에서 사는 생명체, 특히 변온 동물이 고온에서 사는 생명체보다 수명이 긴 경향이 있는데, 어떤 원리로 낮은 온도에서 장수 효과가 나타나는지는 잘 알려지지 않았다.
이승재 교수 연구팀은 수명이 3주에 불과해 장수 조절 연구에 적합한 예쁜꼬마선충을 이용해 실험을 진행했다. 예쁜꼬마선충은 고온(25℃)보다 저온(15℃)에서 2배가량 이상 수명이 길어진다.
연구팀은 실험을 통해 낮은 온도에서 장수하기 위해서는 ‘메디에이터 15(Mediator 15)’라 불리는 단백질을 통해 올레산의 양을 유지해주는 것이 필수적이라는 사실을 밝혔다. 즉, 올레산이 부족하면 낮은 온도에서도 수명이 길어지지 못하는 것이다.
메디에이터 15는 불포화 지방산을 만드는 효소의 양을 증가시켜 예쁜꼬마선충이 낮은 온도에 적응하는 데 도움을 준다. 메디에이터 15가 발현한 불포화 지방산 합성 효소는 불포화 지방산, 특히 올레산 (oleic acid)의 양을 증가시키고 올레산은 체내 단백질의 품질을 높여 건강한 장수를 유도하는 것이다.
불포화 지방산 중 하나인 올레산은 메디에이터 15가 가장 많이 발현하는 물질로, 올리브유의 55~85%가 올레산으로 구성돼 있다. 연구팀은 이 결과를 통해 올레산의 섭취가 낮은 온도에서 건강하게 장수할 수 있는 요소임을 증명했다.
이번 연구는 외부의 기온 변화에 적응하기 위해 적절히 조절되는 지방 대사가 장수를 유도할 수 있다는 사실과 특정 지방산 섭취가 건강에 큰 영향을 끼친다는 점을 밝혔다는 의의가 있다.
특히 일상적으로 섭취하는 불포화지방산인 올레산의 장수 효과를 직접 확인함으로써 향후 노화 방지 및 장수를 위한 연구에 다양한 이바지할 것으로 기대된다.
이승재 교수는 "외부 온도와 같은 중요 환경 요인이 생체 내의 지질 및 단백질 항상성을 조절해 생명체의 노화 및 장수에 큰 영향을 준다는 사실을 밝혔다"라고 말했다.
□ 그림 설명
그림1. 연구팀의 장수 효과 실험에 활용된 예쁜꼬마선충
2019.08.21
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김재경 교수, 수학적 모델링 통해 신약 개발 걸림돌 해소
〈 김대욱 박사과정, 김재경 교수 〉
우리 대학 수리과학과 김재경 교수와 글로벌 제약회사 화이자(Pfizer)의 장 청(Cheng Chang) 박사 공동연구팀이 수학적 모델을 기반으로 동물 실험과 임상 시험 간 차이가 발생하는 원인을 밝히고 그 해결책을 제시했다.
연구팀은 일주기 리듬 수면 장애 신약을 개발하는 과정에서 동물 실험과 임상 시험 간 발생하는 차이 문제를 수학적 모델을 이용해 해결함으로써 신약 개발의 가능성을 높였다. 또한, 동물과 사람 간 차이 뿐 아니라 사람마다 발생하는 약효의 차이 발생 원인도 밝혀냈다.
김대욱 박사과정이 1 저자로 참여한 이번 연구결과는 국제 학술지 ‘분자 시스템 생물학 (Molecular Systems Biology)’ 7월 8일자 온라인판에 게재됐고, 우수성을 인정받아 7월호 표지논문으로 선정됐다. (논문명 : Systems approach reveals photosensitivity and PER2 level as determinants of clock-modulator efficacy)
신약을 개발하기 위해 임상 시험 전 단계로 쥐 등의 동물을 대상으로 전임상 실험을 하게 된다. 이 과정에서 동물에서 보였던 효과가 사람에게선 보이지 않을 때가 종종 있고 사람마다 효과가 다르게 나타나기도 한다. 이러한 약효의 차이가 발생하는 원인을 찾지 못하면 신약 개발에 큰 걸림돌이 된다.
수면 장애는 맞춤형 치료 분야에서 개발이 가장 더딘 질병 중 하나이다. 쥐는 사람과 달리 수면시간이 반대인 야행성 동물이다 보니 수면시간을 조절할 수 있는 치료제가 실험 쥐에게는 효과가 있어도 사람에게는 무효한 경우가 많았다. 하지만 그 원인이 알려지지 않아 신약 개발에 어려움이 있었다.
연구팀은 이러한 차이의 원인을 미분방정식을 이용한 가상실험과 실제 실험을 결합해 연구했고, 주행성인 사람은 야행성인 쥐에 비해 빛 노출 때문에 약효가 더 많이 반감되는 것이 원인임을 밝혔다. 이는 빛 노출 조절을 통해 그동안 사람에게 보이지 않던 약효가 발현되게 할 수 있음을 뜻한다.
수면 장애 치료 약물의 약효가 사람마다 큰 차이를 보이는 것도 신약 개발의 걸림돌이었다. 연구팀은 증상이 비슷해도 환자마다 약효 차이가 나타나는 원인을 밝히기 위해 수리 모델링을 이용한 가상환자를 이용했다.
이를 통해 약효가 달라지는 원인은 수면시간을 결정하는 핵심 역할을 하는 생체시계 단백질인 PER2의 발현량이 달라서임을 규명했다.
또한, PER2의 양이 낮에는 증가하고 밤에는 감소하기 때문에 하루 중 언제 투약하느냐에 따라 약효가 바뀜을 이용해 환자마다 적절한 투약 시간을 찾아 최적의 치료 효과를 가져오는 시간요법(Chronotherapy)를 개발했다.
김재경 교수는 “수학이 실제 의약학 분야에 이바지해 우리가 좀 더 건강하고 행복한 삶을 살 수 있는데 도울 수 있어 행복한 연구였다”라며 “이번 성과를 통해 국내에선 아직은 부족한 의약학과 수학의 교류가 활발해지길 기대한다”라고 말했다.
□ 그림 설명
그림1. 김재경 교수 연구팀 성과 개념도
그림2. 맞춤형 시간 치료법 (Chronotherapy) 개념도
2019.07.09
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조광현 교수, 간암 표적 치료제 내성 극복 위한 최적 약물조합 발견
〈 조 광 현 교수 〉
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 간암 약물 치료의 효과를 높이는 새로운 방법을 찾아냈다. 특히 이번 연구는 바이오분야의 4차 산업혁명을 견인하고 있는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학(Systems Biology) 연구로 이뤄졌다.
서울대병원 내과 윤정환 교수팀과 공동연구를 통해 이루어낸 이번 연구 결과는 국제 간 전문지인 헤파톨로지(Hepatology)에 게재됐다.
이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
간암은 전 세계적으로 남성에게는 다섯 번째, 여성에게는 일곱 번째로 발생률이 높은 암이며 암 사망원인의 두 번째를 차지한다. 특히 우리나라의 간암 사망률은 인구 10만 명 당 28.4명으로 경제협력개발기구(OECD) 국가 중 압도적인 1위이며 2위인 일본의 2배에 이르고 있다.
우리나라에서만 간암 환자가 매년 평균 1만 6000명이 새로 발생하고 있지만 5년 생존율이 12%에 미치지 못한다. 국가암정보센터에 따르면 지난해 암으로 사망한 사람 가운데 폐암이 1만 7399명으로 가장 많았고 간암은 1만 1311명으로 그 뒤를 이었다.
간암은 우리나라의 암 가운데 사회적 비용이 1위인 암이다. 그 이유는 다른 암에 비해 사망자가 많고 더 젊은 나이(40, 50대)에 사망하기 때문이다. 이에 부작용이 적고 생존율을 높여줄 수 있는 새로운 치료법 개발이 시급한 실정이다.
간암의 치료로는 수술 및 색전술, 약물 치료가 있지만 수술이 어려운 진행성 간암에서는 치료 방법이 극히 제한적이다.
진행성 간암의 표적 항암제로 소라페닙(Sorafenib)이 유일하게 승인돼 임상에서 쓰이고 있는데 국내에서만 매년 200억 원 이상 처방되고 있지만 일부 환자에서만 효능을 나타내며 또한 대부분의 경우 약제 내성이 발생한다.
소라페닙은 말기 간암 환자의 생존 기간을 약 3개월 정도 밖에 늘리지 못하지만 다국적 제약회사에 의해 개발된 많은 후발주자 약물들이 그 효과를 뛰어 넘는데 실패했다.
소라페닙은 다중타겟을 치료표적으로 하여 그 작용 기전이 모호하고 따라서 약제의 내성기전 또한 아직 잘 알려져 있지 않다.
조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 소라페닙 작용 및 내성 기전을 규명하기 위해 소라페닙을 간암 세포에 처리하였을 때 세포내 분자 발현이 변화하는 것을 분석했다.
이를 통해 암세포가 소라페닙에 대항하는 기전을 알아냈고 시스템생물학적 분석을 실시하여 암세포내 단백질 이황화 이성질화 효소(protein disulfide isomerase, PDI)가 암세포가 소라페닙에 대항하는데 핵심적 역할을 하는 것을 발견했으며 이 효소를 차단했을 때 소라페닙의 효능이 훨씬 증가함을 관찰했다.
공동연구를 수행한 서울대병원 내과 윤정환 교수 연구팀은 쥐를 이용한 동물실험에서 소라페닙과 단백질 이황화 이성질화 효소 차단제를 같이 처리하면 간암 증식 억제에 시너지가 있음을 관찰하였고 소라페닙에 저항성을 가진 간암 환자의 조직에서 이 효소가 증가되어 있음을 관찰하여, 향후 임상 적용을 위한 가능성을 확인하였다.
조광현 교수는 “세포내 중요한 역할을 담당하는 분자들은 대부분 복잡한 조절관계 속에 놓여있기 때문에 기존의 직관적인 생물학 연구로 그 원리를 밝히는 것은 근본적인 한계가 있다. 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학으로 그 한계를 극복할 수 있음을 보여주는 대표적인 사례로, 특히 암에 대한 표적 치료제 작용을 네트워크 차원에서 분석하여 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성을 제시하였다”고 말했다.
□ 사진 설명
사진1. 간암세포를 이용한 세포실험을 이용해 시뮬레이션 결과를 확인
사진2. 구축된 ER stress 네트워크를 이용한 네트워크 분석 및 컴퓨터 시뮬레이션 결과
사진3. 간암 세포가 소라페닙에 반응할 때 전사체 변화를 분석하여 ER stress 반응이 주요하게 나타남을 발견하게 된 ER stress 네트워크 모델
2017.08.24
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허원도 교수, 빛을 통해 세포내 물질 이동 제어 기술 개발
〈 허 원 도 교수 〉
우리 대학 생명과학과 허원도 교수 연구팀이 막으로 이루어진 세포내 소기관들의 이동을 빛으로 자유롭게 제어하는데 성공했다. 이로써 세포내 물질 수송의 단계별 메커니즘을 규명해 암과 신경질환 치료에 새로운 해법을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 세포내 물질 수송을 조절하는 새로운 광유전학 기술인 생체막 올가미(IM-LARIAT; Light-Activated Reversible Inhibition by Assembled Trap of Intracellular Membrane) 기술을 개발했다.
세포 내에는 엔도좀(endosome)이나 리소좀(lysosome), 엑소좀(exosome) 등 막으로 이루어진 다양한 막 구조 세포 소기관2)(intracellular membranes)들이 존재한다. 막 구조 세포 소기관들은 세포의 성장과 분열에 밀접한 세포의 기본 기능인 물질 수송과 물질 분비, 신호전달과정 등에 관여한다.
세포내 물질 수송은 매우 역동적으로 움직이는 세포 소기관들에 의해 이루어지는데, 복잡한 움직임을 제어할 방법이 거의 없어 세포 관련 연구가 제한돼 왔다.
이에 허원도 교수는 생체막 올가미 기술을 개발, 빛을 통해 세포 소기관들의 이동을 원하는 때, 원하는 위치에서 일시 정지시켜 세포 소기관들의 이동 메커니즘을 실시간으로 연구하는데 성공했다.
허원도 교수팀은 청색 빛에 반응하는 식물의 청색광 수용 단백질에, 세포 소기관들의 생체막에 존재하는 랩 단백질(Rab small GTPase)을 결합시킨 융합단백질을 개발했다. 이 융합단백질을 실험동물의 암세포와 신경세포에 발현시킨 뒤 청색 빛을 비춘 결과, 많은 막 구조 세포 소기관들이 서로 응집하여 이동이 일시 정지되는 현상을 확인했다.
특히 생체막 올가미 기술을 신경세포에 적용, 엔도좀들의 이동을 일시 정지 시켜, 뇌 신경 세포 성장원추(growth cone)의 성장을 제어하는데 성공했다. 청색 빛을 비추자 일시적으로 성장이 멈췄던 신경세포가, 빛을 끄자 다시 빠르게 자라나는 것을 추가로 확인했다.
이번 연구는 약물이나 전기 자극이 아닌 빛을 비추는 비 침습적(non-invasive) 방식을 고안, 최소 자극으로 막 구조 세포 소기관들의 이동을 제어할 수 있게 된 데 의의가 있다. 신경세포의 분화 및 암세포의 물질 수송을 빛으로 정지시킬 수 있는 생체막 올가미 기술을 응용하면, 다양한 암과 신경질환의 치료 해법을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.
허원도 교수는 “이번 연구는 살아있는 세포내에 존재하는 다양한 세포 소기관들을 빛으로 제어한 연구로, 적외선이나 소형 광원을 이용한 생체막 관련 질환 치료법이나 신경세포재생연구로 발전시킬 수 있을 것”이라며 “특히 뇌 신경세포 내 소기관들의 이동과 물질 수송 연구는 기억과 학습 관련 연구 분야에도 새 장을 열어줄 것”이라고 말했다.
이번 연구결과는 생명과학 분야 세계적 학술지인 네이처 케미컬 바이올로지(Nature Chemical Biology, IF 12.996) 온라인판 4월 12일자에 게재됐다.
허원도 교수는 지난 3년 동안 유명학술지에 독자적으로 개발한 광유전학기술들을 연속적으로 발표하고 있으며 현재 수편의 논문들도 해외유명저널에서 심사 중이다. 2014년에 Nature Methods, Nature Communications, Cell 자매지인 Chemistry & Biology 표지논문으로 발표를 시작했다. 2015년 Nature Biotechnology 표지논문에 이어, 이번에는 Nature Chemical Biology에 발표하는 등 세계적으로 광유전학분야를 선도하고 있다.
□ 그림 설명
그림1. 세포 내 물질 수송의 과정
2016.04.18
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단백질의 생체분자에 대한 결합력 조절기작 규명
우리 학교 생명과학과 김학성 교수와 서문형 박사 연구팀은 단백질이 생체 내 분자를 인식하고 기능을 수행하는데 중요한 단백질의 생체분자에 대한 결합력을 조절하는 메커니즘을 새롭게 밝혀냈다 .
연구 결과는 과학 분야의 권위지인 ‘ 네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications)’ 24일자 온라인판에 게재됐다.
연구팀은 지난해에 단백질의 생체분자 인식 메커니즘을 최초로 밝혀내 Nature Chemical Biology 에 발표한데 이어 , 이번 연구를 통해 단백질이 생체분자에 대한 결합력을 조절하는 핵심 원리를 규명함으로써 생체 내 단백질의 기능과 조절 기작을 보다 명확하게 이해하는 데 크게 기여할 것으로 전망된다 .
효소나 항체 , 호르몬 등으로 대표되는 단백질은 모든 생명체 내에서 다양한 생체 분자를 특이적으로 인식하여 신호전달 , 면역반응 등을 정교하게 진행시켜 생명현상을 유지하고 조절하는데 가장 중요한 역할을 담당한다 . 이런 과정에서 단백질이 생체분자에 대한 결합력은 두 분자 사이의 결합지속 시간이 정해지고 , 단백질의 생체 내 기능을 결정하고 조절하는 핵심 요인이다 . 이번 연구 결과를 바탕으로 단백질 활성을 보다 정교하게 조절하는 것이 가능해질 것으로 예상된다 .
연구팀은 단백질들이 생체분자를 인식하는 과정에서 , 단백질의 생체분자에 대한 결합력은 두 분자 사이의 비 공유 상호작용의 크기뿐만 아니라 단백질의 고유한 동역학적 성질도 긴밀하게 연관되어 있다는 점에 주목했다 .
김 교수 연구팀은 단백질의 생체분자에 대한 결합력을 결정하는 기본 기작을 규명하기 위해 , 단백질의 allosteric site 에 돌연변이를 가하여 동일한 화학적 접촉면을 가지고 있지만 수십 배에서 수백 배의 결합력 차이를 보이는 다양한 돌연변이 단백질을 제작하였다 . 단백질의 allosteric site 는 생체분자와 직접 결합하는 부위는 아니지만 생체 분자 인식에 영향을 미치는 부위를 지칭한다 .
제작된 돌연변이 단백질들의 고유한 동역학적 성질을 단 분자 수준에서 실시간으로 분석하여 , 생체분자에 대한 결합력이 단백질의 고유한 동력학적 특성인 구조 열림 속도에 직접적으로 연관되어 있음을 밝혀냈다 .
또한 , 단백질이 생체 분자와 직접 결합하는 부위가 아닌 allosteric site 에서 단백질의 고유한 특성을 변화시킬 수 있음을 증명함으로써 , 생체 내 단백질들의 기능을 조절하는 새로운 방법론을 제시하였다 .
연구팀의 이번 결과는 다양한 생명현상을 관장하는 단백질의 특성을 보다 깊이 이해하는데 큰 역할을 하였으며 , 단백질의 생체분자에 대한 결합력을 결정하는 원리를 단백질의 동력학적 관점에서 입증한 것으로 평가되고 있다 .
김 학성 교수는 이번 연구에 대해 “ 지금까지는 단백질의 생체분자에 대한 결합력은 두 분자 사이의 직접적인 상호작용에 의해 결정되는 것으로 알려져 왔지만 , 본 연구를 통해 단백질의 고유한 동력학적 특성 , 즉 구조 열림 속도도 결합력을 결정하는 데 핵심적인 역할을 한다는 새로운 사실을 밝힌 것이 큰 의미가 있다 ” 라고 의의를 밝혔다 .
그림 1. 단백질의 안정한 상태인 열린 구조 (open) 와 불안정한 상태인 부분적으로 열린 구조 (partially closed) 사이의 전환 속도 (kopening; opening rate) 와 결합력 (Kd) 사이의 상관관계 그래프
2014.04.25
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이상엽교수 미국산업미생물공학회 펠로우 선정
우리학교는 생명화학공학과 이상엽(생명과학기술대학 학장, 바이오융합연구소 공동소장) 특훈교수가 미국 산업미생물공학회(Society for Industrial Microbiology) 2010년 펠로우(Fellow)로 선정됐다고 30일 밝혔다.
미국 산업미생물공학회는 미생물의 시스템대사공학 연구를 통해 바이오매스로부터 화학 및 물질생산에 기여하는 등 세계적 업적을 낸 이상엽 특훈교수를 2010년 유일한 펠로우로 선정했다.
이 학회는 1972년부터 매년 한 두명의 펠로우를 펠로우 어워드 수여를 통해 선정해 왔으며 이 교수는 60번째다.
1949년 창시된 61년 전통의 미국 산업미생물공학회는 전 세계 산업생명공학 관련 전문가들이 모여 바이오 기반 화학, 연료, 의약품 등의 생산에 필요한 연구를 다루는 학회다.
이 교수는 대사공학, 합성생물학, 시스템생물학을 융합해 시스템대사공학을 창시했다. 이를 바탕으로 바이오매스 기반의 친환경 화학공정을 개발하는 세계적인 전문가로 이번 달 17일 막을 내린 세계대사공학회의 의장이기도 하다.
한편, 이상엽 교수는 2006년 미국 미생물학술원(American Academy of Microbiology) 펠로우, 국내 최초로 2007년 사이언스誌를 발간하는 미국과학진흥협회(American Association for the Advancement of Science) 펠로우, 올해는 미국공학한림원(National Academy of Engineering) 외국회원에도 우리나라에서는 두 번째로 선정된 바 있다.
2010.06.30
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매미와 개구리는 지휘자없이 어떻게 합창할까
나무위의 매미와 논두렁의 개구리는 지휘자 없이 어떻게 합창할까? 이와 관련해서, KAIST 바이오 및 뇌공학과의 조광현 교수는 생명체의 동기화된 주기적 진동신호의 생성원리를 최근 규명했다. 나무에 붙어있는 많은 반딧불들의 동시다발적인 깜빡임, 매미들의 조율된 울음소리, 뇌신경세포들간의 전기신호, 세포내 분자들의 농도변화에 이르기까지 생명체는 다양한 형태의 주기적 진동신호 교환을 통해 정보를 전달하는데, 이들은 놀랍게도 정확히 동일한 위상(phase)으로 동기화되곤 한다. 이는 마치 오케스트라에서 지휘자 없이도 모든 연주가 일정한 박자에 맞춰 이루어지는 것과 같다.
어떻게 생명체의 여러 주기적 진동신호들이 그러한 동기화를 이루는가?
우리학교 바이오및뇌공학과 조광현(曺光鉉) 교수 연구팀이 대규모 가상세포(virtual cell)실험을 통해 생명체의 다양한 주기적 진동(oscillation)신호들이 동기화(synchronization)되는 보편적인 원리를 규명했다.
曺교수팀은 이번 연구를 통해 여러 독립적인 주기적 진동신호들은 양성피드백(positive feedback)을 통해 서로의 위상에 영향을 줘 하나의 동일한 위상으로 수렴되는 현상을 밝혀냈다.
특히 양성피드백은 이중활성(double activation) 또는 이중억제(double inhibition)의 구조로 구현된다. 이중활성피드백은 연결시간지연이 짧을 때, 이중억제피드백은 연결시간지연이 길 때 보다 안정적인 신호동기화를 가능하게 했다.
또한, 노이즈(noise) 교란이 있을 때 이중활성피드백은 진동신호의 주기보다 진폭을 안정적으로 유지하는 반면 이중억제피드백은 연결강도에 불규칙한 변화가 주어졌을 때 일정한 주기와 진폭을 유지시켜줬다. 현존하는 대부분의 현상들이 이러한 원칙을 따르고 있었다.
이번에 규명된 원리는 생체내 주기적 진동신호의 동기화가 교란될 때 발생하는 뇌질환 등 여러 질병의 원인을 새롭게 조명하는 계기를 마련할 것으로 기대된다.
이번 연구는 기존 생명과학의 난제에 대해 IT융합기술인 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 해답을 제시할 수 있음을 보여줬으며, 향후 생명과학 연구에 있어서 가상세포실험의 무한한 가능성을 제시했다.
曺교수는 “생명체는 복잡하게 얽혀있는 것으로 보이는 네트워크속에 이와 같이 정교한 진화적 설계원리를 간직하고 있었다”며 “이러한 규칙들은 임의로 수많은 디지털 진동자들을 만들어 인공진화를 통해 신호의 동기화 현상을 관측하였을 때에도 마찬가지로 성립된다는 흥미로운 사실을 확인했다”고 말했다.
이 연구는 교육과학기술부가 지원하는 한국연구재단 연구사업의 일환으로 수행되었으며, 연구결과는 세포생물학 분야 권위지인 세포과학저널(Journal of Cell Science) 2010년 1월 26일자 온라인판에 게재됐다.
세포생물학 실험결과만을 출판하는 이 저널에 순수 컴퓨터시뮬레이션만으로 수행된 가상세포실험 연구결과가 게재된 것은 매우 이례적인 일이다.
인터넷주소: http://jcs.biologists.org/cgi/content/abstract/jcs.060061v1
<용어설명>◯ 양성피드백(positive feedback): 서로 연결되어 있는 두 요소 사이에 어느 하나의 변화가 결과적으로 스스로를 동일한 방향으로 더욱 변화시키는 형태의 연결구조.
<사진설명>◯ 설명: A: 서로 상호작용하는 두 생체신호 진동자(oscillator)들의 예시. B: 이중활성 양성피드백으로 연결된 진동자들. C: 이중억제 양성피드백으로 연결된 진동자들. D: 연결강도에 따라 진동신호 동기화에 소요되는 시간. E: 연결강도 증가에 따라 점차 진동신호 동기화가 되어가는 모습의 예시 (좌측의 비동기화 진동신호들이 점차 우측의 동기화된 진동신호들로 변화되어 가는 과정을 나타냄).
2010.02.02
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조광현교수, 유럽 시스템생물학 국제저널 편집위원장 선임
바이오및뇌공학과 조광현 교수가 유럽 최대 규모의 공학회인 IET(Institution of Engineering and Technology)에서 발간하는 국제저널 IET 시스템즈바이올로지(Systems Biology)의 편집위원장(Editor-in-Chief)으로 최근 선임됐다.
전자공학을 전공한 조교수는 국내 시스템생물학 연구를 개척한 선구자로 다수의 세계적인 연구성과를 이뤄왔다. 특히 생명시스템의 컴퓨터시뮬레이션 분석기술을 개발하여 복잡한 생명현상을 공학적 방법으로 해독함으로써 생명현상의 숨겨진 동작원리를 밝혀냈다.
이러한 연구업적을 인정받아 동양인으로서는 매우 드물게 유럽에서 발간되는 국제저널의 편집위원장으로 선임됐다. 이에 따라 조교수는 2012년까지 이 저널의 편집업무를 주관하며 논문의 최종 게재여부를 결정하게 된다.
영국 런던에 본부를 둔 IET는 135년 전통의 유럽 최대규모의 공학회인 IEE가 최근 타 학회와 합병하여 만들어졌으며 현재 127개국 약 15만명의 회원으로 구성돼 있다. IET 시스템즈바이올로지(Systems Biology)는 21세기 대표적인 융합과학으로서 각광받고 있는 IT와 BT의 융합학문인 시스템생물학(Systems Biology) 연구논문을 출판하고 있다.
2009.09.24
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