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교모세포종 암의 씨앗‘전암 세포’첫 규명·정조준했다
교모세포종(Glioblastoma)은 가장 공격적이고 예후가 나쁜 대표적 악성 뇌종양으로, 광범위한 뇌 절제술을 포함한 표준 치료 후에도 1년 이내 대부분 재발하며 생존률이 매우 낮은 치명적인 질환이다. KAIST 연구진이 교모세포종에 암세포로 발전하는 가능성을 가진 전암세포가 있다는 것을 최초로 밝혔다.
우리 대학 의과학대학원 이정호 교수 연구팀은 세계 최초로 교모세포종의 진화와 재발 및 치료 저항성의 근원이 되는 ‘전암세포(Precancerous cell)’를 규명했다.
이정호 교수 연구팀은 2018년 교모세포종이 뇌 깊은 곳에 있는 돌연변이 줄기세포로부터 시작된다는 것을 최초로 밝혀내며 ‘네이쳐(Nature)’지에 게재한 바 있다. 이번 연구에서는 암의 씨앗과 같은 ‘전암 세포’가 어디서 유래하는지, 즉, 돌연변이 기원 세포가 어떻게 분화되는지를 규명하였고 이 전암 세포가 종양 내 세부 유형의 암세포들을 만들어 암이 재발하는 중심축 역할을 한다는 사실도 밝혔다.
특히, 교모세포종 같은 악성 뇌종양에서는 암세포들이 매우 다양한 형태로 공존하고, 각각이 치료에 다르게 반응하는데, 이를 ‘종양 내 이질성’(intratumoral heterogeneity)이라고 한다. 이 이질성은 교모세포종 치료의 가장 큰 걸림돌로 꼽히는데, 이번 연구는 종양 내 이질성 현상을 일으키는 뿌리가 전암세포 때문이라는 것을 세계 최초로 밝혀낸 것이다.
이번 연구를 통해 교모세포종의 전암세포를 표적으로 삼아 암 진화와 재발을 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 치료 패러다임의 기초를 마련할 것으로 예상된다. 이는 기존의 암 세포 자체를 겨냥한 치료에서 벗어나 악성 뇌종양의 근원인 전암 세포를 선제적으로 제거함으로써 암의 진화와 재발을 막는 정밀 맞춤형 치료가 가능할 것으로 평가된다.
이를 바탕으로, 교원창업기업 소바젠(주) (대표이사 박철원)은 암 진화와 재발을 억제하는 교모세포종 RNA 치료제 혁신 신약을 연구 개발하고 있다.
여성 의사 과학자이자 논문의 단독 제1 저자인 KAIST 의과학대학원 김현정 박사(현, 고려대학교 의과대학 교수)는 “전암세포는 종양을 더욱 복잡하고 공격적인 형태로 진화시키는 ‘암 이질성의 씨앗’과 같은 존재이다”라며, “이 전암세포를 이해하고 표적화하는 것이 교모세포종을 근본적으로 극복할 열쇠가 될 수 있다”라고 설명했다.
해당 논문은 암 분야 세계적 권위지인 ‘캔서 디스커버리(Cancer Discovery, IF=30.6)’지에 4월 16일 字로 게재됐다.
※ 논문명: Precancerous cells initiate glioblastoma evolution and contribute to intratumoral heterogeneity DOI: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0234
※ 저자정보: 김현정(카이스트 의과학대학원, 현 고려대학교 의과대학, 제1 저자), 이정호(카이스트 의과학대학원, 소바젠, 교신저자)
한편, 이번 연구는 한국연구재단, 서경배과학재단 등의 지원을 받아 수행됐다.
2025.04.21
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면역관문억제제의 한계를 극복할 수 있는 수지상세포 기반 면역치료
우리 대학 생명과학과 강석조 교수 연구팀이 성장인자 FLT3L에 의해 종양 내에서 증대된 제1형 수지상세포(cDC1, conventional dendritic cell type 1)가 종양침윤 항암 CD8+ T 세포의 기능과 클론의 다양성을 향상한다고 7일 밝혔다.
제1형 수지상세포는 종양 유래 항원을 림프절로 운반하여 CD8+ T 세포에 제시하고, IL-12를 비롯한 사이토카인(cytokine)을 생성하여 T 세포의 항종양 면역반응을 촉진한다고 이해되어 왔다. 하지만, 종양내에 존재하는 제1형 수지상세포가 항종양 CD8+ T 세포의 분화와 이들의 다양성에 어떤 영향을 미치는 지는 알려진 바가 없다.
강 교수 연구팀은 종양미세환경 내 CD8+ T 세포를 asialoGM1 (asGM1) 발현을 기반으로 두 집단으로 구별하고, 기존 연구에서 밝혀진 종양 침윤 T 세포 아형(subset)과 비교한 결과, asGM1neg CD8+ T 세포는 자가재생능을 갖는 Tpex (precursor exhausted T cells)와 전사체가 유사하고, asGM1pos CD8+ T 세포는 탈진된(exhausted) 세포와 유사함을 확인했다.
연구팀은 종양 내에 수지상세포의 성장인자인 FLT3L를 발현시켜 수지상세포를 증대시키고 활성화하였을 때, asGM1neg CD8+ T 세포의 Tpex 특성은 더욱 강화되었으며, 동시에 asGM1neg CD8+ T 세포가 asGM1pos CD8+ T 세포로의 분화가 촉진되었는데, 이 때 asGM1pos CD8+ T 세포가 작용 T 세포(effector T cell)의 기능을 확보하면서 항암 면역기능이 향상됨을 확인하였다. 특히 연구팀은 이러한 분화가 제1형 수지상세포의 확장 및 활성으로 분비되는 IL-12에 의해 매개됨을 밝혔다. 연구팀은 나아가 항암치료의 혁신을 가져온 면역관문억제제인 PD-1 억제제 처리가 공통적으로 asGM1을 발현하는 작용 T 세포로의 분화를 유도함을 보였다.
하지만, 본 연구진은 놀랍게도 종양 내 FLT3L 발현은 PD-1 억제제와는 전혀 다른 T 세포 다이내믹스를 통하여 항종양 T 세포 클론의 다양성을 증대시킴을 밝혔다. 이러한 T 세포 수용체의 클론 다양성 증대는 면역관문억제제가 일부 환자에게만 작용하는 제한점을 극복하는 중요 전략이 될 것임을 시사하였다.
강석조 교수는 “본 연구는 제1형 수지상세포의 증대를 통하여 감춰져있던 종양항원의 제시를 증가시켰고, 이를 인식하는 새로운 항종양 CD8+ T 세포가 활성됨을 보인 연구”라고 언급하면서, “본 연구 결과는 면역관문억제제의 항암면역 활성기전과 차별적인 기전을 제시함으로써 합리적인 병용요법의 논거를 제공할 것으로 기대한다”라고 전했다.
이번 연구 결과는 국제 학술지 `셀 리포트 (Cell Reports)’에 11월 30일 字 온라인판에 게재됐다 (논문명: Flt3L enhances clonal diversification and selective expansion of intratumoral CD8+ T cells while differentiating into effector-like cells). KAIST 생명과학과 전동민 박사(現 아이엠바이오로직스), 박지연 박사가 공동 제1저자로 연구를 주도하였고, 이슬기 박사과정 학생과 의과학대학원의 박종은 교수와 김효재 박사(現 아산병원)가 함께 참여하였다.
이번 연구는 한국연구재단의 바이오∙의료기술개발사업과 선도연구센터지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2025.01.07
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난치성 뇌종양 치료의 새로운 가능성 열다
면역항암제는 암세포를 제거하는 T세포의 항암 면역작용을 강화하는 가장 주목받는 항암치료 요법이다. 하지만 난치성 뇌종양인 교모세포종의 경우 면역관문억제제를 활용한 수차례 임상시험에서 그 효과를 확인할 수 없었다. 우리 연구진이 난치성 암종에서 T세포가 만성적 항원에 노출되어 기능이 상실되거나 약화된 원인을 분석하여 T세포 활성 제어 인자를 발굴하고 치료 효능 증진 원리를 규명했다.
우리 대학 생명과학과 이흥규 교수 연구팀이 한국화학연구원(원장 이영국) 감염병예방진단기술연구센터와 협력하여, 교모세포종 실험 쥐 모델에서 억제성 Fc 감마수용체(FcγRIIB)의 결손을 통한 면역관문억제제의 세포독성 T세포 불응성을 회복해, 항암 작용 증대를 유도함으로 생존율 개선 효능을 확인했다고 6일 밝혔다.
연구팀은 최근 세포독성 T세포에서 발견된 억제 수용체(FcγRIIB)가 종양 침윤 세포독성 T세포의 특성과 면역관문억제제(항 PD-1)의 치료 효능에 미치는 영향을 확인했다.
연구 결과, 억제 수용체(FcγRIIB)가 결손되었을때 종양항원 특이적 기억 T세포의 증가를 유도했다. 이 같은 T세포 아형은 탈진화를 억제하고 줄기세포 특성을 강화했고, 이를 통한 항 PD-1 치료의 회복된 T세포 항암 면역반응을 이끌었다. 또한, 연구팀은 항원 특이적 기억 T세포가 FcγRIIB 결손 시 상대적으로 높은 수의 증가와 함께 지속적인 종양 조직 내 T세포 침투를 이끈다는 결과를 확인했다.
해당 연구는 면역관문억제제에 불응성을 보이는 종양에 대한 새로운 치료 타깃을 제시했으며, 특히 교모세포종과 같은 항 PD-1 치료에 반응하지 않는 종양에 FcγRIIB 억제와 항 PD-1 치료를 병행함으로써 시너지 효과를 발휘할 수 있음을 증명했다.
연구팀은 이러한 FcγRIIB 억제를 통한 항암 면역작용 증진 전략이 면역관문억제제의 효능을 높이는 데 중요한 기여를 할 것으로 기대하고 있다.
생명과학과 이흥규 교수는 “면역관문 치료제를 이용한 뇌종양 치료 임상 실패를 극복할 가능성과 다른 난치성 종양으로의 범용적 적용 가능성을 제시한 결과로 추후 세포독성 T 세포의 종양 세포치료 활용과 접근 가능성도 확인한 결과”라고 소개했다.
우리 대학 구근본 박사(現, 한국화학연구원 감염병예방진단기술연구센터 선임연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 암 면역치료 학회(Society for Immunotherapy of Cancer)에서 발간하는 종양면역 및 치료 분야 국제 학술지 `Journal for ImmunoTherapy of Cancer'에 10월 26일 온라인판에 게재됐다. (논문명: Inhibitory Fcγ receptor deletion enhances CD8 T cell stemness increasing anti-PD-1 therapy responsiveness against glioblastoma, http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2024-009449)
한편 이번 연구는 한국연구재단 개인기초연구사업, 바이오의료기술개발사업 및 삼성미래육성재단의 지원을 받아 수행됐다.
2024.11.06
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간암 종양 미세환경에서 항암면역세포 억제 기전 규명
우리 대학 의과학대학원 정원일 교수 연구팀이 종양 관련 대식세포(Tumor-associated macrophage; TAM)와 간 성상세포(Hepatic stellate cell; HSC)의 대사성 상호작용을 통한 세포독성 CD8+ T세포의 증식 억제를 간암 병인 기전으로 규명하고 이를 새로운 간암 치료 표적으로 제시했다고 8일 밝혔다.
정원일 교수 연구팀은 대식세포 침윤에 중요한 역할을 하는 신호 전달 분자인 CX3CR1 케모카인을 발현하는 특정 종양 관련 대식세포가 섬유화로 진행된 암 주변 조직 내로 이동해 활성화된 간 성상세포와 상호작용함을 확인했다. 이때, 활성화된 간 성상세포에서 분비되는 레티노익산이 종양 관련 대식세포의 아르기나아제 1(Arginase-1, 이하 Arg1) 발현을 유도해 아르기닌의 대사를 촉진함으로 세포독성 CD8+ T세포의 증식이 억제되며 간암 발병이 촉진됨을 밝혔다.
특히, 간암 환자의 간 조직을 이용한 단일세포 유전체 분석에서 종양 미세환경 내 CX3CR1과 Arg1을 발현하는 특정 대식세포 군집을 발견하고, 해당 특성을 가진 대식세포들은 활성화된 간 성상세포와 근접해 있음을 확인했다. 특히 CX3CR1이 결손된 쥐에 발암물질(diethylnitrosamine, DEN)을 이용해 간암을 유발했을 때, 암 주변 조직으로 이주한 종양 관련 대식세포의 수가 감소하고 종양의 발생 또한 눈에 띄게 감소한 것을 연구팀은 확인했다.
암 발병 시 종양 미세환경 내에는 다양한 면역세포들이 존재하고 있고, 특히 세포독성 CD8+ T세포는 항암 면역반응을 일으켜 종양 발생을 억제한다. 그러나 CD8+ T세포의 증식에 필요한 아르기닌이 대식세포의 Arg1으로 인해 고갈되면 CD8+ T세포 군집 감소와 이에 따른 항암 면역반응 감소로 종양 발생이 유도된다. 이러한 대식세포의 Arg1 발현은 근접해 있는 간 성상세포 유래 레티노익산으로 유도되며, 쥐의 간 성상세포 내 레티놀 대사를 억제했을 시 간암이 호전된 것을 연구팀은 확인했다.
연구팀은 이번 연구를 통해 간암 종양 미세환경 내 면역세포와 비실질 세포인 간 성상세포의 상호작용 기전을 대사적 측면에서 최초로 밝히고, 이를 억제했을 시 간암이 호전됨을 통해 간암 치료의 새로운 전략으로 제시했다.
의과학대학원 정종민 박사와 최성은 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계적인 국제 학술지 ‘간학 (Hepatology)’ 7월 19일 자 온라인판에 출판됐다. (논문명: CX3CR1+ macrophages interact with hepatic stellate cells to promote hepatocellular carcinoma through CD8+ T cell suppression)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단 리더연구 (2021R1A2C3004589) 및 바이오·의료기술개발사업(2022M3A9B6017654, RS-2023-00223831)의 지원으로 수행됐다.
2024.08.08
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종양모델 칩으로 다조건 항암제 동시 평가
실제 인체에 항암제가 투여되면 약물 분자는 혈류를 따라 수송된다. 이 약물 분자들은 혈관 벽을 투과하고 확산한다. 확산한 분자는 종양 덩어리 내부까지 점차 침투해 약물 효능이 나타나게 된다. 우리 연구진이 바이오프린팅 기술로 36가지의 종양 미세환경을 유체채널 내부에 모사하여 12가지 실험 조건에 따른 항암제 효능을 동시에 평가하는데 성공하여 화제다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 박제균 교수 연구팀이 기존 바이오프린팅* 및 랩온어칩** 기술의 한계점을 극복하고 장점을 극대화하여 복잡한 종양 미세환경이 구현된 랩온어칩을 개발하여 여러 분석 변수가 반영된 약물 스크리닝을 수행하는 데 성공했다고 16일 밝혔다.
* 바이오프린팅(bioprinting): 세포와 생체재료로 구성된 바이오 잉크를 활용하여 생체조직 및 기관과 유사한 기능적 구조물을 제작하는 3D 프린팅 기술
** 랩온어칩(lab-on-a-chip): “칩 위의 실험실”이란 개념을 갖고 있으며 각종 시료분석에 필요한 전처리, 분리, 희석, 혼합, 반응, 검출 기능 등을 미세유체 회로로 이루어진 채널 내에서 일괄적으로 수행할 수 있도록 만들어진 미세유체 소자 및 시스템
바이오프린팅은 조직이나 장기의 복잡한 형상과 조성을 체외환경에서 재현할 수 있는 생체모사 기술이지만, 제작된 생체모델의 배양 환경 제어와 분석이 어렵다. 반면, 랩온어칩은 미세 유체채널 내에서의 유체 제어 기술에 기반해 배양 환경의 정교한 제어와 다양한 분석 수행이 가능하지만, 미세한 유체 통로 내부에 생체 환경을 모사하는 데 한계가 있었다.
연구진은 바이오프린팅 기술로 서로 다른 조성으로 구성된 총 36개의 종양 모델을 랩온어칩 내에 형성한 후, 동일한 소자 내에서 12가지 실험 조건에 따른 항암제 효능을 동시에 평가하는 데 성공했다.
연구팀은 바이오프린팅의 우수한 공간적 자유도와 다양한 생체재료를 활용할 수 있다는 장점을 이용해, 세 가지 서로 다른 조성으로 이루어진 36개의 종양 모델을 하나의 미세 유체소자에 집적시켰다. 세포를 유동 배양해 물질 수송에 핵심 구조물인 혈관 벽과 종양 덩어리를 모사하여 네 가지 농도의 항암제를 종양 모델에 유입함으로써, 하나의 소자에서 12가지 실험 조건의 약물 평가를 수행했다.
또한 연구팀은 혈관 벽에 의해 약물 분자의 수송이 저해되고 종양 덩어리 내부까지 침투되는 현상을 관찰할 수 있었고, 체내 수송 과정을 모사하지 못했던 기존 종양 모델과 약물 효능에 큰 차이를 보인다는 것을 확인했다.
이처럼 바이오프린팅-랩온어칩 통합기술을 활용해 모델 복잡성, 모델 수, 모델 처리량 등 다양한 변수를 고려한 체외 종양 모델을 제작할 수 있었고, 더욱 신뢰성 있는 약물 평가를 수행할 수 있었다.
연구를 주도한 박제균 교수는 “바이오프린팅과 랩온어칩의 통합기술로 제작된 미세 유체 세포배양 및 분석 플랫폼의 개발에 따른 신뢰성 있는 약물 평가 모델에 대한 성과”임을 강조하며, “향후 다양한 조직 및 장기 특성을 모사하고 생물학적 분석과 약물 효능 평가를 고효율로 수행할 수 있는 동물실험 대체용 차세대 체외 세포배양 및 분석 기술로 활용될 수 있을 것”이라고 말했다.
바이오및뇌공학과 이기현 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 '어드밴스드 헬스케어 머티리얼즈(Advanced Healthcare Materials)'에 2024년 6월 3일 자로 온라인판에 게재됐다.
(https://doi.org/10.1002/adhm.202303716. 논문명: Bioprinted multi-composition array mimicking tumor microenvironment to evaluate drug efficacy with multivariable analysis).
또한, 이번 논문은 와일리-VCH(Wiley-VCH) 출판사의 ‘핫 토픽: 종양과 암(Hot Topic: Tumors and Cancer)’세션과 ‘핫 토픽: 미세유체공학(Hot Topic: Microfluidics)’세션에 동시 선정됐다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.16
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맞춤형 종양 모델 구축 스페로이드 플랫폼 개발
세포들이 뭉쳐 생성된 구형 집합체인 스페로이드(spheroid)의 제작 기술은 현재 단일 조건의 스페로이드를 대규모로 생성하는 것까지는 가능하나, 체내 조직의 기능을 모사할 수 있는 최적의 크기 및 세포 조성 범위의 탐색이 어렵고, 다중 약물 스크리닝에 적합하지 않다는 문제가 있었다. 우리 연구진이 단 3번의 세포 주입으로 10가지 세포 조성을 갖는 100개의 스페로이드를 제작하고, 25가지 약물 조합을 동시에 처리할 수 있는 플랫폼을 구축하는 데 성공했다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 박제균 교수 연구팀이 다양한 스페로이드 어레이(배열)를 맞춤형으로 손쉽게 제작하고 이를 구획화해 다중 시약 처리를 수행할 수 있는 조립형 마이크로어레이 플랫폼을 개발했다고 27일 밝혔다.
기존 단일 조건의 스페로이드를 대규모로 제작하는 방법은 다중 약물 스크리닝이 어렵고, 다중 약물 스크리닝이 가능한 방법은 대규모 제작이 어려워, 두 가지 장점을 동시에 만족하는 플랫폼이 개발되지 않은 실정이었다.
* 다중 약물 스크리닝: 암 치료의 식별 및 약물 안전성 평가를 위해 약물의 종류, 농도 등 다양한 실험 조건 변화에 따른 세포 및 조직의 반응을 평가하는 방법
연구팀은 조립식 플랫폼의 핵심기술인 행잉드롭 마이크로어레이*, 그래디언트(gradient) 블록**, 오목 기둥 마이크로어레이***를 개발하고, 이들의 조립 방식에 따라 달라지는 여러 가지 스페로이드 어레이 기반 종양 모델의 제작 방법과 분석 방법을 발표했다.
* 행잉드롭 마이크로어레이: 고드름과 같이 표면에 매달린 형태의 물방울을 의미하는 행잉드롭 내에 세포가 존재하면 중력에 의해 세포들이 응집되어 스페로이드가 만들어짐. 행잉드롭 마이크로어레이는 바닥 면에 구멍이 2차원으로 배열되어, 단 한 번의 세포 혼합용액 주입으로 행잉드롭을 어레이 형태로 형성할 수 있어, 균일한 스페로이드 어레이를 제작할 수 있음
** 그래디언트 블록: 경사면을 가지는 블록으로, 행잉드롭 마이크로어레이와 조립하게 되면 각각의 어레이 구멍에 가라앉는 세포의 수가 선형으로 변화하게 되어 이를 통해 크기가 규칙적으로 변화하는 스페로이드 어레이를 제작할 수 있음
***오목 기둥 마이크로어레이: 행잉드롭과 접촉하여 스페로이드를 기둥 상부에 안착시켜 회수할 수 있는 구조를 갖고 있어, 스페로이드 어레이를 개별적으로 분리하고 이동시킬 수 있음
연구팀은 10가지의 다른 세포 조성을 가지며, 조성 별로 10개의 스페로이드가 존재하는, 총 100개의 삼중 배양 스페로이드로 구성된 어레이를 단 세 번의 세포 혼합용액 주입으로 생성시키는데 성공했다.
또한 연구팀은 행잉드롭 마이크로어레이와 오목 기둥 마이크로어레이의 조립을 통해 대규모로 생성된 스페로이드를 작은물방울 형태로 각각 분리하고, 구획화된 행잉드롭 마이크로어레이로 옮겨 스페로이드 어레이를 구획화시키는 방법을 새롭게 선보였다. 이를 통해 스페로이드 어레이의 순차적 다중 시약 처리 및 일괄적 형광 염색이 가능하게 되어 스페로이드 분석 및 실험 과정이 획기적으로 개선됐다.
연구를 주도한 박제균 교수는 “이번 연구는 다양한 크기와 조성을 갖는 스페로이드 어레이를 대규모로 제작하고, 원하는 대로 이동시켜 일괄 또는 다중 시약 처리가 가능한 고효율 스크리닝 플랫폼의 개발 성과”임을 강조하며, “간단하면서도 우수한 편의성을 갖춘 플랫폼이기에, 향후 다른 연구자들도 스페로이드 및 오가노이드의 크기와 조성에 따른 변화 연구와 다양한 세포 조성으로 이루어진 복잡한 스페로이드, 오가노이드 어레이를 이용한 고효율 약물 스크리닝 등에 활용할 수 있을 것”이라고 말했다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 김휘수 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘어드밴스드 헬스케어 머티리얼즈(Advanced Healthcare Materials)’에 2024년 5월 30일 자로 온라인판에 게재됐다.(https://doi.org/10.1002/adhm.202400501. 논문명: Reconfigurable Hanging Drop Microarray Platform for On-demand Preparation and Analysis of Spheroid Array) 또한 상기 논문은 와일리-VCH(Wiley-VCH) 출판사의 “핫 토픽: 종양과 암(Hot Topic: Tumors and Cancer)” 세션에도 선정됐다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원을 받아 수행됐다.
2024.06.27
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암, 루게릭병 등 난치성 질환 발병 기전 밝혀
단백질 정보를 가진 mRNA 유전자 조절 기전에서 알루 요소(Alu)의 중요성을 제시하고, 나아가 종양 형성, 퇴행성 뇌질환 등 mRNA가 변화하는 다양한 질환에서 역방향 알루 반복구조(IRAlus)라는 새로운 발병 원인을 최초로 제시함으로써 질병 치료에 획기적인 방안을 제시하였다.
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수와 바이오및뇌공학과 이영석 교수 공동 연구팀이 종양 형성과 퇴행성 뇌질환을 유발하는 새로운 유전자 조절 기전을 찾아냈다고 6일 밝혔다.
인간 유전체의 약 10%를 차지하는 반복서열인 알루 요소(Alu element, Alu)는 단백질 정보를 가지는 전령 RNA(messenger RNA, mRNA)의 단백질 생산 효율을 조절할 수 있다. 특히, mRNA가 2개의 알루 요소로 형성된 역방향 알루 반복 구조(Inverted Alu repeats, IRAlus)를 가지게 되면 mRNA의 세포 내 이동이 방해되어 단백질 생산이 감소한다.
연구팀은 질환 특이적으로 mRNA가 변화하는 과정에서 주요 mRNA가 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)에 의해 조절받게 하고 이는 mRNA가 가지고 있는 유전자 발현 억제로 이어져 질환을 일으킨다는 새로운 발병 기전을 밝혔다.
알루(Alu)는 유전체의 단백질 정보를 가지고 있지만 유전체 상에서 본인의 서열만을 복제하는 성질이 있어 ‘이기적 서열’로 알려져 있었다. 최근 연구에 의하면 mRNA 내의 존재하는 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)는 숙주 mRNA의 세포질로의 이동을 방해하여 해당 유전자의 단백질 번역을 억제한다. 그러나, 해당 유전자 발현 조절 기전의 생물학적 중요성에 대해서는 보고된 바가 없었다.
연구팀은 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)를 인지할 수 있는 항체를 활용한 차세대 염기서열 분석법을 사용해 특정 세포 내 활성화된, 기능적인 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)를 가지고 있어 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)에 의해 단백질 합성이 억제될 수 있는 mRNA 유전자 목록을 완성했다.
종양 형성 과정에서 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)의 유전자 조절 기전의 영향을 분석했다. 연구팀은 대표적인 종양억제유전자를 억제하는 종양 유전자 조절을 하고 이는 단백질 발현 증가로 이어지며 결과적으로 종양억제유전자 활성이 억제됨으로써 암 발달을 촉진할 수 있다.
나아가, 특정 mRNA 서열과 상보적으로 결합해 mRNA의 기능을 억제해 다양한 질병 치료 및 조절 도구로 현재 연구되고 있는 혁신 RNA 치료제인 안티센스 올리고뉴클레오타이드(Antisense oligonucleotide, 이하 ASO)를 활용해 단백질 발현을 복구하는 암 치료 전략을 탐색했다.
연구팀은 신경계 세포에서 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)로 인한 유전자 조절이 활발하다는 것을 확인했다. 또한, 해당 현상의 과도한 활성과 루게릭병으로 알려진 근위축성 측삭경화증을 비롯한 퇴행성 뇌질환 간의 연관성을 최초로 제시했다.
생명화학공학과 김유식 교수는 “이번 연구는 인간 유전체 내 반복서열인 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)를 가지는 유전자를 목록화하는 것을 넘어서 해당 유전자 발현 조절이 인간 질환, 특히 종양 형성 및 퇴행성 뇌질환 발병과정에서 핵심적인 역할을 하는 것을 최초로 확인했다”면서 “이번 연구에서 제시한 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)라는 새로운 타겟 물질을 활용하면 종양과 노화를 비롯해 다양한 퇴행성 질환의 발병 기전 분석에 근본적이고 효과적인 치료전략을 마련하는 데 유용할 것”이라고 말했다.
생명화학공학과 구자영 박사(현 보스턴 아동병원 (Boston Children’s Hospital) 및 하버드 의과대학 (Harvard Medical School) 박사후연구원)와 이건용 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 셀(Cell) 자매지인 ‘몰레큘러 셀(Molecular Cell)’ 2월 2일 字에 온라인 게재됐다. (논문명 : Alternative Polyadenylation Determines the Functional Landscape of Inverted Alu Repeats).
우리 대학 생명과학과 임정훈 교수 연구팀과 의과학대학원 한진주 교수 연구팀이 참여한 이번 연구는 한국연구재단 기초연구실 지원사업과 KAIST 도약연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.02.06
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뇌종양 면역치료를 고 포도당 음료로?
뇌에서 발생하는 가장 흔한 악성 뇌종양인 교모세포종은 현재 수술, 항암화학요법, 그리고 방사선치료로 대표되는 암치료요법을 모두 동원해도 평균 생존 기간이 평균 15개월 정도밖에 되지 않는 치료가 매우 힘든 암종이다.
우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 교모세포종 실험 쥐 모델에서 고 포도당 음료 보충을 통해 뇌종양의 성장이 억제되는 현상을 관측했고 이에 더해 이러한 억제 효과가 장내 미생물의 특정 균주 변화를 통해 암세포 증식을 억제하는 항종양 면역반응을 증진한 작용원리를 규명했다고 16일 밝혔다.
장내 미생물은 우리 몸과 긴밀한 관련이 있으며, 악성종양에 대한 항종양 면역반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 최근 연구에서 알려졌다. 하지만 대다수의 연구가 항종양 면역반응이 활성화된 흑색종과 같은 암종에서 연구가 이뤄졌으며, 뇌종양에 미치는 영향에 대해서는 거의 알려진 바가 없었다.
이번 연구에서 연구팀은 고 포도당 음료와 특정 균주의 복합처리가 뇌종양 내 면역세포 중 T 세포, 특히 CD4+ T 세포의 아형에서 세포독성 기능이 증대되는 것을 단일 세포 전사체 분석을 통해 확인했고, 더 나아가 암미세환경에서 탈진한 T 세포를 재활성화하는 면역관문억제제인 항 PD-1 항체와 복합처리시 탈진된 T세포 표면에 있는 단백질(PD-1)과 결합하여 T 세포 재활성을 유도하여 항암면역 치료의 효과를 더 증진함을 확인했다.
이러한 연구 결과는 기존 면역관문억제제의 효과가 미미했던 교모세포종에서 장내 미생물, 장내 미생물 유래 대사체, 또는 균주 유래 물질의 복합처리를 통해 항종양 면역기능을 향상하는 방식의 뇌종양 치료가 가능하다는 것을 보여주는 결과로, 추후 교모세포종에 항 PD-1 항체와 같은 면역관문억제제 치료를 적용하는데 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
이번 연구를 주도한 KAIST 의과학대학원 김재호 박사는 "그동안 잘 알려지지 않은 장내 미생물 분석을 통해 뇌종양 성장을 억제할 수 있는 균주를 확보했으며 이러한 균주에 의한 항 뇌종양 면역조절 기전을 규명한 중요한 연구”라고 설명했다. 이흥규 교수는 “면역관문 치료제에 의한 뇌종양 치료 임상 시험 실패를 극복할 수 있는 대안으로 면역관문 치료제와 뇌종양 억제 유용 균주의 복합 치료를 통해 뇌종양 치료의 가능성을 보여준 동물실험 결과로 향후 장내 미생물을 이용한 항암 치료제 개발의 실마리를 제공할 것으로 기대한다ˮ 라고 연구 결과를 소개했다.
의과학대학원 김재호 박사(現, 미국 LA 소재 시티오브호프 암센터 방사선종양학과 박사후연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 생명과학 분야 국제 학술지 `셀 리포트 (Cell Reports)'에 10월 6일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Supplementation with a high-glucose drink stimulates anti-tumor immune responses to glioblastoma via gut microbiota modulation)
한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.10.16
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인공지능 기반 대장암 3차원 게놈 지도 최초 해독
세계 최초로 예전에 비해 최대 규모로 한국인 대장암 환자 3차원 게놈 지도를 작성하여 화제다.
우리 대학 생명과학과 정인경 교수 연구팀이 서울대학교 암연구소 김태유 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 인공지능 기반 알고리즘을 활용, 한국인 대장암 환자의 3차원 게놈 지도를 최초로 제시했으며 이를 토대로 암 세포 특이적인 유전자 조절 기전을 통해 특정 종양유전자들이 과발현되는 현상을 규명했다고 24일 밝혔다.
1차원적 게놈 서열 분석에 기반한 현재의 암 유전체 연구는 종양유전자들의 과발현 기작을 설명하는데 한계가 있었다. 하지만 3차원 공간상에 게놈이 어떻게 배열되는지를 분석하는 3차원 게놈 (3D genome) 구조 연구는 이러한 한계를 극복 가능케 하고 있다. 본 연구에서는 정상 세포에서는 존재하지 않는 암 세포 특이적 염색질 고리(chromatin loop) 구조가 유전자 발현 촉진 인자인 인핸서와 종양유전자 사이의 상호작용을 형성하여 과발현을 유도하는 인핸서 납치(enhancer-hijacking) 현상에 초점을 두어 연구하였다.
우리 대학 생명과학과 김규광 박사과정이 주도한 이번 연구는 게놈간의 공간상 상호작용을 측정할 수 있는 대용량 염색체 구조 포착 Hi-C (High-throughput Chromosome Conformation Capture) 실험 기법을 활용하여 대장암 3차원 게놈 지도를 작성하고 대장암 특이적 3차원 게놈 변화를 환자 개개인별로 분석할 수 있는 인공지능 기반 알고리즘을 개발했다. 그 결과 공동연구팀은 광범위한 규모의 3차원 게놈 구조 변화와 이로 인한 다양한 종양유전자의 활성화를 확인했다.
연구팀은 이번 연구를 통해 암 특이적 3차원 게놈 구조의 변화로 인한 종양유전자 활성 기작을 명확히 제시하였으며 이로 인한 환자 예후와 약물 반응 등 임상적인 특성과의 연관성까지 제시해 맞춤 치료 원천기술 확보에 기여했다.
지금까지 암 세포주에 대한 3차원 게놈 구조 연구는 일부 보고 되었으나, 대규모 환자 암조직에 대한 연구는 조직 내 세포 이질성, 종양 순도, 암세포 이질성 등의 문제로 인한 정밀 암 특이적 3차원 게놈 구조 분석의 한계로 수행되지 못하였다.
반면에 이번 연구에서 연구팀은 AI 기반 알고리즘으로 환자 개인 종양 조직으로부터 얻어진 복잡한 신호를 해석할 수 있었으며 그 결과 최대 규모인 환자 40명의 종양 조직과 인접한 정상 대장 조직을 사용해 3차원 게놈 지도를 작성할 수 있었다. 또한 DNA 서열정보를 보여주는 전장유전체 지도의 경우 다양한 인종에 대해 생산되고 있고 한국인의 전장유전체 지도 또한 개발되었으나 한국인 3차원 게놈 지도, 특히 종양 조직에 대한 3차원 게놈 지도는 이번 연구에서 최초로 제시됐다.
이번 연구 결과는 국제 학술지, `셀 리포츠(Cell Reports, IF=9.995)'에 7월 13일 자로 출판됐다. (논문명: Spatial and clonality-resolved 3D cancer genome alterations reveal enhancer-hijacking as a potential prognostic marker for colorectal cancer)
서울대학교병원 혈액종양내과 김태유 교수는 “이러한 결과는 개별 암 환자들마다 서로 다르게 나타나는 종양 이질성을 이해하는 데 매우 중요한 요소가 될 수 있으며, 이를 이용한 환자 맞춤형 치료 연구의 시발점이 될 것이다”라고 말했다. 생명과학과 정인경 교수는 “기존의 점돌연변이나 유전체 변이만으로는 설명이 어려운 암 유전체를 3차원 게놈 구조 관점에서 재해독하고 신규 암 타겟을 발굴할 수 있는 수 있는 새로운 접근법을 제시했다”라고 밝혔다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 서경배과학재단의 지원을 받아 수행됐다.
2023.07.24
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표적단백질 시캠1 발굴로 새로운 암 면역치료법 제시
우리 몸에는 면역반응의 과도한 유도를 조절하고 자가면역질환의 발생을 억제하는 역할을 하는 조절 T세포가 있는데, 종양 내에 존재하여 면역세포의 암세포 제거 능력을 저해하는 조절 T세포만을 골라서 제거할 수 있는 암 면역치료법이 개발됐다.
우리 대학 의과학대학원 박수형 교수 연구팀이 우리 대학 의과학대학원 신의철 교수, 삼성서울병원 서성일, 강민용 교수팀과 공동연구를 통해 종양 내 조절 T세포의 선택적 제거를 통한 신규 면역항암 전략을 제시했다고 6일 밝혔다.
이번 연구는 우리 몸에 존재하는 조절 T세포에는 영향을 주지 않으면서 종양 내에 존재하는 조절 T세포를 선택적으로 제거하는 것을 가능케 하는 새로운 표적 단백질인 시캠1(이후 CEACAM1)을 발굴하고, 이를 타겟으로 종양 내 조절 T세포를 선택적으로 제거했을 때, 최근 암 환자에게 널리 쓰이는 기존 면역항암제의 효능을 월등히 증가시킬 수 있음을 증명하였다.
암 환자의 종양 내 조절 T세포를 선택적으로 제거하는 치료의 개발은 많은 암 연구자들의 관심사다. 종양 내 조절 T세포를 선택적으로 제거하기 위해서는 해당 세포에만 특이적으로 높게 발현하는 이른바 표적 단백질을 발굴해야 한다.
KAIST-삼성서울병원 공동연구진은 이번 연구에서 신장암 환자로부터 얻은 조직과 혈액을 분석해서 CEACAM1이 혈액에 존재하는 조절 T세포에는 발현되지 않지만, 종양 내 조절 T세포에서만 선택적으로 발현된다는 것을 발견했다. 연구진은 또한 단일세포 전사체 데이터를 분석해 그러한 양상이 신장암에 국한되지 않고 다양한 암종에서 나타남을 확인했다.
연구진은 신장암 환자의 종양 내 면역세포에서 CEACAM1을 발현하는 종양 내 조절 T세포를 제거했을 때 면역항암 작용을 하는 면역세포의 종양 제거 능력이 월등히 증가되는 현상을 관찰했다. 더불어, CEACAM1을 발현하는 면역세포를 제거함으로써 대표적인 면역항암제인 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)의 면역항암 기능이 월등히 증가됨을 확인했다.
연구진은 이 결과를 토대로 CEACAM1을 발현하는 종양 내 조절 T세포가 항종양 면역반응을 억제하는 주된 세포임을 밝혔고, 이 세포의 세부적인 특성을 파악하고 선택적으로 제거하거나 이를 표적으로 하는 치료 전략이 매우 효과적인 항암치료 및 면역치료제 개발에도 활용이 될 것으로 전망한다고 설명했다.
이번 연구의 공동 제1 저자인 KAIST 전승혁 박사와 삼성서울병원 강민용 교수는 "이번 연구 결과는 새로운 표적 단백질을 발굴함과 동시에 종양 내 조절 T세포의 생물학적 특징에 대한 이해를 높였다는 측면에서 중요한 연구이며, 이번 연구의 결과가 궁극적으로 면역항암제에 대한 저항성을 극복하는 해결책이 될 것으로 기대한다ˮ고 설명했다.
삼성서울병원 서성일 교수는 “이번 연구는 임상 샘플을 사용해 종양 내 조절 T세포 제거 치료의 단서를 발견했다는 점에서 의의가 있다”며 “CEACAM1의 발현이 종양의 성장과도 밀접한 연관이 있어 바이오마커로써 응용될 가능성도 있다”고 말했다.
박수형 교수는 “종양 내 조절 T세포를 제어하는 치료는 많은 연구자가 관심을 가지는 분야이지만 아직 이를 이용한 치료법은 개발되지 않은 실정”이라며 “이번 연구에서 발굴한 CEACAM1이 종양 내 조절 T세포의 제거 치료제 개발에 실마리를 제공할 수 있을 것ˮ이라고 덧붙였다.
과학기술정보통신부 중견연구자지원사업과 기초연구실지원사업을 받아 수행한 이번 연구 결과는 미국암학회 (American Association for Cancer Research)에서 발행하는 종양 분야 저명 학술지인 Clinical Cancer Research에 최근 게재됐다 (논문명: CEACAM1 marks highly suppressive intratumoral regulatory T cells for targeted depletion therapy).
2023.03.06
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악성 뇌종양 탐지 대식세포 발견 및 기능 규명
뇌에서 발생하는 악성 종양인 교모세포종은 미국에서만 매년 1만 명 이상의 환자가 발생하지만 최근 주목받는 면역치료제도 유의미한 효과를 보지 못한, 치료가 매우 어려운 암 중 하나다. 국내 연구진은 이러한 교모세포종에 대한 면역반응을 증가시키는 *대식세포와 그 작용 기전을 밝혀 새로운 면역치료법의 가능성을 열었다.
☞ 대식세포: 세포 찌꺼기, 이물질, 미생물, 암세포 등을 집어삼켜서 분해하는 식세포작용을 하는 백혈구의 한 유형
우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 교모세포종 내에서 항암 면역반응에 중요한 대식세포를 찾고, 이 세포가 *세포독성 T 세포를 활성화하고 *포식작용으로 암세포를 제거할 수 있다는 것을 발견했다고 4일 밝혔다.
☞ 세포독성 T 세포: 바이러스에 감염된 체세포나 종양 세포를 파괴하는, 흉선에서 유래한 림프구
☞ 포식작용: 세균이나 죽은 세포 등 체내의 이물질을 섭취하여 제거하는 작용
교모세포종 환자는 진단 후 평균 생존 기간이 8개월에 불과하며 5년 이상 생존율은 6.8%로 매우 낮은 수준이다. 종양 치료를 위한 활발한 연구로 면역관문 치료제 등 다양한 치료법이 개발돼 지난 30년간 전체 암 환자의 생존율이 20% 가까이 증가했지만, 교모세포종 환자의 생존율 증가는 2%에 그쳤다.
종양 내 면역세포의 상당수를 차지하는 대식세포는 일반적으로 종양을 제거하는 대신 종양 환경에 적응해 종양세포의 성장 및 전이를 돕고 다른 면역세포들의 활성 및 작용을 억제해 항암 면역반응을 감소시킨다고 알려져 있다. 최근 흑색종 등에서 큰 효과를 나타내는 면역관문 치료제가 교모세포종 치료에서는 효과가 거의 없다는 것이 보고됐는데, 그 이유 중 하나로 손꼽히는 것이 이러한 면역 억제성 대식세포의 과다한 유입이다. 하지만 최근 보고된 연구 결과들은 종양 내 대식세포는 매우 다양한 표현형을 나타내는 여러 대식세포 아형으로 나눌 수 있으며, 이 세포들이 면역관문 치료제 등이 효과를 나타내는 데에 중요하다고 밝혔다.
이 교수 연구팀은 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI)와 국립인간유전체연구소(National Human Genome Research Institute, NHGRI)에서 운영하는 암 유전체 아틀라스(The Cancer Genome Atlas, TCGA)에 공개된 교모세포종 환자의 유전자 발현을 비교해 교모세포종 내에서 항암 면역반응을 증가시키는 대식세포의 마커로 CD169 유전자를 발굴하고, 마우스 교모세포종 모델을 사용해 CD169 단백질을 발현하는 대식세포가 없으면 항암 면역반응이 감소해 마우스의 생존이 감소하는 것을 밝혔다.
특히 연구팀은 CD169를 발현하는 대식세포가 세포독성 T 세포의 종양 내 유입에 중요한 CXCL10과 같은 *케모카인을 증가시켜 활성화된 T 세포의 종양 내 유입을 증가시킨다는 것을 밝혔다. 또한, CD169는 이 대식세포의 마커일 뿐 아니라 암세포에 대한 포식작용을 증가시키는 기능을 하며, CD169로 인해 포식작용이 증가한 대식세포는 암세포 특이적인 세포독성 T 세포의 활성을 직접 증가시키는 것을 밝혔다.
☞ 케모카인(chemokine): 백혈구 유주작용, 활성화 작용을 하는 단백질
이 교수는 "이번 연구 결과는 교모세포종에 대한 항암 면역반응에 중요한 대식세포의 마커를 발굴한 것뿐만 아니라, 이들 대식세포가 항암 면역반응을 증가시키는 기전을 확인해 면역관문 치료제의 효과를 높이는 복합치료제 개발에 실마리를 제공할 수 있을 것으로 기대한다ˮ고 밝혔다.
의과학대학원 연수연구원 김현진 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 10월 20일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명: Blood monocyte-derived CD169⁺ macrophages contribute to antitumor immunity against glioblastoma)
한편 이번 연구는 삼성미래기술육성재단 및 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.
2022.11.04
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체중 부하가 암 진행에 영향을 미치는 기전 제시
우리 대학 의과학대학원 김준 교수 연구팀이 우리 대학 기계공학과 박형순 교수, 연세대 세브란스 병원 정기양 교수, 연세대 강남세브란스 병원 노미령 교수와의 공동 연구를 통해 악성흑색종이 발바닥에서 체중부하가 높은 부위에 주로 발생하는 기전을 제시했다고 26일 밝혔다.
의과학대학원 졸업생 서지명 박사와 김현석 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 본 연구 논문은 4월 25일에 국제 학술지 네이쳐 커뮤니케이션(Nature Communications)저널에 발표됐다.
악성흑색종은 멜라닌 생성 세포에서 기원하는 치명적인 피부종양으로 자외선에 의한 DNA 손상이 주요 원인으로 알려져 있다. 하지만 자외선 노출이 적은 발바닥, 손바닥, 손톱 등에서도 악성흑색종이 발생한다. 발바닥 악성흑색종은 체중부하로 인한 압력 자극이 높은 부위에 집중적으로 발생하는 것으로 알려져 있는데 이 특이한 현상의 기전은 아직 밝혀지지 않았다.
연구팀은 생쥐의 발바닥에 흑색종 세포를 이식하고 강제 쳇바퀴 운동으로 발바닥에 기계적 스트레스를 가하는 실험을 수행했다. 반복적 기계적 스트레스는 흑색종에서 세포핵의 형태적 이상과 일시적 핵막 파열을 유도했다. 핵막 파열은 DNA 손상을 일으켰으며, 동시에 세포질로 유출된 DNA는 암 악성화와 연관된 내재 면역반응을 유도했다.
이식된 암세포의 주변에 있는 정상세포는 동일한 기계적 스트레스 상황에서도 핵막 불안정성과 DNA 손상을 보이지 않았다. 연구팀은 종양억제단백질 p53의 기능소실과 암 촉진 전사조절인자 YAP의 활성화가 상승적으로 핵막의 기계적 자극에 대한 취약성을 유도함을 규명했다. 이번 연구는 기계적 자극이 멜라닌 생성 세포의 암화를 시작하는 요소일 가능성은 낮지만 암 진행을 촉진하는 중요한 인자임을 보여준다.
연구를 주도한 김준 교수는 “이번 연구는 기계적 스트레스로 인한 암세포 핵막 손상이 암 진행에 영향을 미치는 중요한 인자임을 규명하였다”고 연구의 의의를 설명했다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 중견연구 및 기초연구실 사업의 지원으로 수행됐다.
2022.04.26
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