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암세포 핵 비대가 전이를 억제할 수 있다
조직 검사에서 암세포는 정상보다 큰 핵(세포의 유전정보 저장고)을 지닌 경우가 흔히 관찰된다. 그동안 이는 암이 악화된다는 신호로 여겨졌지만, 정확한 원인과 영향은 밝혀지지 않았다. KAIST 연구진은 이번 연구에서 암세포 핵 비대가 악성화의 원인이 아니라 복제 스트레스에 따른 일시적 반응이며, 오히려 전이를 억제할 수 있음을 규명했다. 이번 발견은 암 진단과 전이 억제를 위한 새로운 치료 전략 개발로 이어질 것으로 기대된다.
KAIST(총장 이광형)는 의과학대학원 김준 교수 연구팀이 김지훈 교수·김유미 교수 연구팀과 함께, 암세포에서 핵이 커지는 분자적 이유를 알아냈다고 26일 밝혔다. 이번 성과는 병리 검사에서 자주 관찰되지만 직접적 원인과 암 발달과의 관계가 불명확했던 핵 비대 현상을 이해하는 데 중요한 단서를 제시한다.
연구팀은 암세포에 흔한 DNA 복제 스트레스(세포가 DNA를 복사할 때 생기는 부담·오류 신호)가 핵 속 ‘액틴’ 단백질을 뭉치게(중합) 만들고, 이것이 핵을 크게 만드는 직접 원인임을 확인했다.
이번 결과는 암세포 핵 크기의 변화가 단순히 ‘암세포가 이득을 보기 위해 진화한 형질’이 아닐 수 있다는 점을 보여준다. 오히려 이는 스트레스 상황에서의 임시방편적 반응이며, 암세포의 전이 가능성에는 제약을 줄 수 있음을 시사한다.
따라서 향후 연구에서는 핵 크기 변화가 암 치료 표적이 될 수 있는지, 또는 전이 억제와 관련된 단서가 될 수 있는지 탐구할 필요가 있다. 즉, 핵 비대는 복제 스트레스에 대한 일시적 반응일 수 있으며, 반드시 암의 악성화를 뜻한다고만 볼 수는 없다는 뜻이다.
이 결론은 △유전자 기능 스크리닝(수천 개 유전자를 차례로 억제해, 핵 크기 조절에 관여하는 주요 유전자를 찾아냄), △전사체 분석(핵이 커질 때 어떤 유전자 프로그램이 활성화되는지 확인), △3차원 유전체 구조 분석(Hi-C)으로 핵 비대가 단순한 크기 변화가 아니라, DNA의 접힘과 유전자 배치 변화와 연결되어 있음을 규명하고 △생쥐 이식 모델(핵이 커진 암세포가 실제로 이동성과 전이 능력이 떨어진다는 사실)로 입증했다.
의과학대학원 김준 교수는 “DNA 복제 스트레스가 핵 크기 균형을 무너뜨린다는 사실을 확인해, 오래된 병리 관찰의 배경 기전을 설명했다”며 “앞으로 암 진단과 전이 예측에 핵의 구조 변화를 새로운 지표로 활용할 가능성이 열렸다”고 말했다.
이번 연구에는 KAIST 의과학대학원 김창곤 박사(현 고려대 안암병원 혈액종양내과)와 홍세명 박사과정생이 공동 제1저자로 참여했으며, 결과는 국제학술지 PNAS(미국국립과학원회보) 온라인판에 9월 9일자로 게재되었다.
※ 논문 제목: Replication stress-induced nuclear hypertrophy alters chromatin topology and impacts cancer cell fitness
※ DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2424709122
한편, 본 연구는 한국연구재단 중견연구 및 선도연구센터(ERC) 사업의 지원을 받았다.
2025.09.26 조회수 1205 -
새로운 세포핵 단백질의 이동 루트 발견
인간의 생명 정보를 담고 있는 DNA는 세포핵(nucleus) 내에 존재하며 이 정보는 전령 RNA(messenger RNA, mRNA)에 담겨 세포질로 이동 후 단백질 생성의 기초가 된다는 것이 소위 유전자 발현의 센트럴 도그마(central dogma of eukaryotic gene expression)다. 이 과정이 온전히 이루어지기 위해서는 유전자 발현의 최종 산물인 단백질 중 DNA 정보를 유지 및 활용하는 단백질들이 다시 세포핵으로 이동하여 작용하는 순환의 과정이 필요하다.
세포핵은 단백질의 투과가 불가능한 이중의 지질막(double-layered lipid membrane)으로 둘러싸인 구조이기 때문에 세포질에서 생성된 단백질이 핵으로 이동하기 위해서는 핵공(nuclear pore)라는 작은 구멍을 통과해야만 가능한 것으로 알려져 있다. 그리고, 핵공을 통해 세포핵으로 이동이 가능한 단백질들은 핵 이동 신호(nuclear localization signal, NLS)라는 부위를 포함하고 있는 것으로 잘 알려져 있다. 이 단백질 이동 신호 발견의 공로로 군터 블로벨 (Gunter Blobel)교수가 1999년에 노벨 생리의학상을 수상한 바도 있다.
다만, 세포핵은 특정한 크기로 유지가 되고 있기 때문에 세포질에서 생성된 단백질들이 지속적으로 핵으로 운송이 되기만 해서는 안 되고, 기능을 완수한 단백질들은 핵공을 통해 다시 세포질로 이동하거나 핵 내에서 분해되어 핵 내에 특정 농도 이상 단백질이 쌓이는 것을 방지해야 한다. 문제는 핵 이동 신호는 대부분 핵단백질들에 공통적으로 존재하지만 핵 탈출 신호(nuclear export signal)는 일부 핵단백질에만 존재하기 때문에 세포핵에서 세포질로 단백질 방출에 대해서는 명확한 설명이 어려운 상황이었다.
우리 대학 생명과학과 김진우 교수 연구실에서는 특정 DNA 정보를 인식해 유전자 발현을 유도 또는 억제하는 전사인자의 한 종류인 호메오단백질의 기능에 대한 연구를 수행하고 있다. 인간에 200여 종이나 있는 호메오단백질은 동물 배아의 특정한 부분에서만 집중적으로 작용하여 머리, 몸통, 팔, 다리 등 다양한 신체 기관과 조직들을 생성하는데 핵심적인 역할을 한다. 따라서 특정 호메오단백질이 정상적 기능을 하지 못하면 여러 신체 기관들이 정상적으로 만들어지지 못하는 심각한 발달 이상이 나타난다.
호메오단백질들은 세포핵 내에서 전형적 전사인자 기능을 하는 것 외에도 세포와 세포 사이를 이동하여 작용하는 세포 간 신호전달자의 기능도 있다는 것을 김진우 교수 연구실이 규명한 바 있다. 김 교수 연구팀은 호메오단백질들의 세포 외부로의 분비는 이들 단백질 생성되는 세포질이 아니라 기능을 수행하는 세포핵에서 시작된다는 점을 확인했다. 또, 이 과정은 핵공을 통한 세포핵-세포질 경로가 아니라 세포막 구조를 매개할 것이라는 간접 증거도 확인했다. 결국, OTX2라는 호메오단백질이 세포핵 내부에서 이중층 핵막 돌기(double-layered nuclear membrane bud)에 포집되는 모습을 전자현미경 분석을 통해 확인했다. 별첨한 모식도에서 설명되어 있듯이, OTX2가 핵막 돌기에 포집되는 과정은 여러 분자의 OTX2 단백질이 핵막 이중층의 내막에 있는 SUN1이라는 단백질에 직접 결합을 하는 것에서부터 시작이 되는데, SUN1은 핵막 외막의 SYNE2라는 단백질과 연결이 되어 있기 때문에 핵막의 변형이 이중층에 걸쳐 이루어지게 된다. 그 후 OTX2가 포집된 핵막 돌기의 내막을 TORSINA1(TOR1A)이라는 세포막 절단 단백질이 한번 자르고 DYNAMIN(DNM)이라는 또다른 세포막 절단 단백질이 외막을 잘라서 이중층의 세포 소낭(double-layered membrane vesicle)으로 만들어 세포질에 방출하는 새로운 방식의 핵단백질의 세포질 운송 방식을 증명하였다.
더 나아가 김 교수팀은 이렇게 만들어진 OTX2 포집 세포소낭의 외막은 세포의 물질 소각 공장이라고 할 수 있는 리소좀(lysosome) 막과 융합되어 리소좀 내부의 지질 분해효소와 단백질 분해효소가 남은 소낭의 내막과 OTX2 단백질을 순차적으로 분해하도록 하는 기존의 핵단백질 분해 과정과 완전히 다른 방식의 핵단백질 분해 루트를 증명했다. 이러한 일련의 세포핵 탈출 과정 중 일부에 문제가 생기면 핵 내부에 과도하게 쌓인 OTX2가 응집체를 만들어 해당 세포의 핵 내 기능에 문제를 일으키는 한편 주변 세포로 이동도 되지 않아 이를 필요로 하는 동물의 시각 기능 발달에 문제가 생기는 것을 증명했다.
이 연구를 통해 김 교수팀은 세포핵과 세포질 사이의 단백질 이동 과정이 기존 알려진 핵공을 통한 루트보다 훨씬 다양한 방식으로 이루어질 수 있음을 제시하였고, 이 논문에서 예시로 증명한 OTX2 이외에도 많은 핵단백질들이 핵막 소포를 통해 이동할 가능성이 있어 이에 대한 추가 연구를 진행할 예정이다. 특히 핵막 소포를 통한 핵단백질의 방출이 원활하지 않을 때 암이나 퇴행성질환 등이 유발될 수 있어서, 이와 관련된 질병 연구도 병행할 예정이다.
이번 연구는 국제학술지인 Nature Communcations(https://doi.org/10.1038/s41467-023-36697-5)에 2월 27일자로 발표됐다. KAIST 생명과학과 김진우 교수 연구팀 박준우 박사가 제1 저자로 연구를 주도하였고, 한국기초과학지원연구원 권희석 박사 연구팀과 가톨릭의과대학 김인범 교수 연구팀이 함께 참여했다. 본 연구는 과학기술정보통신부 중견연구자연구지원사업과 선도연구센터사업, 그리고 KAIST 국제공동연구지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.02.28 조회수 12435 -
생명과학과 조원기 교수, 서경배과학재단 2020년 신진과학자 선정
우리 대학 생명과학과 조원기 교수가 서경배과학재단 2020년 신진 과학자로 선정됐다.
아모레퍼시픽그룹 서경배 회장은 2016년 사재 3000억원을 출연해 서경배과학재단을 설립했다. 재단은 '생명과학 연구자의 혁신적인 발견을 지원해 인류에 공헌한다'는 비전 아래 매년 국내외 생명과학분야에서 새로운 연구 영역을 개척하고 있는 한국인 신진 과학자를 선정하고 있다.
서경배과학재단은 2017년부터 올해까지 17명의 생명과학분야 신진 과학자를 선정했으며, 이들에게는 1인당 매년 최대 5억원을 5년 동안 지급해 총 425억원의 연구비를 지원한다.
서 이사장은 “오랜 기간 많은 분들의 관심과 사랑을 받아왔다”며 “생명과학·바이오 분야를 장기적으로 지원해 인류에 공헌하는 것이 제가 받은 사랑을 사회에 환원할 수 있는 방법”이라고 밝히며 서경배과학재단을 통한 장기적 지원을 다짐했다.
올해는 1월 연구제안서 공모를 시작해 임용 5년 미만의 생명과학분야 신진 과학자에게 총 67건의 연구제안서를 접수받았다. 국내외 석학으로 구성된 심사위원단은 본 심사에 오른 20개 제안서를 7월까지 서면 심사하고 9월에는 12개 제안서의 발표 평가를 통해 최종 3명을 선정했다.
이에 우리 대학 조원기 교수는 살아있는 단일 세포핵 내에서 초고해상도 이미징을 통해 시시각각으로 변화하는 염색질의 단위체들과 핵내 구조체들의 4차원 상호작용을 실시간으로 관찰할 수 있는 연구를 제안했다. 이 연구는 생물학 연구의 오랜 숙제인 전사 조절 과정에 대한 이해를 크게 높일 수 있는 것으로 평가받았다.
조원기 교수와 함께 선정된 서울대학교 노성훈 교수는 현대 구조생물학 연구방법의 한계 극복을 위해 초저온 전자현미경(Cryo-EM) 기반 세포 및 분자 이미징 플랫폼을 개발하고 이를 통해 세포 노화와 질병 발생 기전을 연구하는 선도적인 주제를 제안했다. 또한 함께 선정된 캠브리지대학교 이주현 교수는 폐섬유화증 환자로부터 만들어낸 폐 오가노이드(유사 장기) 모델을 이용해 만성 폐질환으로 손상된 폐 재생 복구 기작을 이해하고자 하는 도전적이고 혁신적인 연구를 보여줬다.
앞서 뽑힌 우리 대학 과학자들의 연구성과도 국내외 학계에서 주목 받고 있다. 특히 코로나19 등 감염병 예방·치료에 기여한 정인경 교수(생명과학과, 2018년 선정)와 주영석 교수(의과학대학원, 2018년 선정)의 연구는 서경배과학재단이 강조하는 공익을 위한 생명과학분야 지원의 중요성을 다시 한 번 확인시켰다.
2020.09.16 조회수 27286