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심각한 염증 부작용 없앤 새로운 알츠하이머병 치료제 개발
우리 대학 생명과학과 김찬혁, 정원석 교수 공동연구팀이 알츠하이머병에 대한 새로운 형태의 단백질 치료제를 개발했다고 22일 밝혔다.
연구팀은 세포 포식작용에 관여하는 단백질을 응용한 `Gas6 융합단백질'을 제작하고 이를 통해 알츠하이머병을 유발하는 베타 아밀로이드 플라크(단백질 응집체)를 제거할 수 있는 새로운 형태의 치료제를 개발했다. 기존의 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 기반 치료제가 불확실한 치료 효과와 더불어 심각한 부작용을 일으키는 것이 보고되고 있는 가운데, 이를 근본적으로 극복할 수 있는 새로운 방식의 치료제를 연구팀은 제작한 것이다. 또한 해당 접근법은 향후 다양한 퇴행성 뇌 질환 및 자가면역질환 치료에 폭넓게 응용될 수 있을 것으로 기대된다.
생명과학과 박사과정 정현철, 이세영 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 메디슨 (Nature Medicine)' 8월 4일 字 온라인 출판됐다. (논문명 : Anti-inflammatory clearance of amyloid beta by a chimeric Gas6 fusion protein).
알츠하이머병은 기억상실과 인지장애를 동반하는 노인성 치매의 대표적 원인이다. 최근 국내 언론에 잘못 알려진 바와는 달리, 알츠하이머병은 뇌에 쌓이는 베타 아밀로이드 응집체 (비정상적으로 39~43개의 아미노산으로 잘려진 아밀로이드 조각들의 응집체)에 의한 시냅스 손상과 세포 독성으로 발병한다는 것이 학계 및 의료계의 정설이다. 이러한 정설에 의구심이 일었던 것은 아직까지 수많은 노력에도 불구하고 베타 아밀로이드를 제거하는 알츠하이머병 치료제가 성공적으로 개발되지 못했기 때문이었다. 최근 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 기반 치료제인 아두헬름이 사상 처음으로 알츠하이머병의 근원 치료제로써 2021년 6월 미국에서 FDA 승인이 이뤄졌으나, 치료 효과 및 부작용에 관한 논란이 여전히 지속되고 있다.
아두헬름과 같은 항체 기반의 치료제를 처방받은 알츠하이머병 환자들에게서 나타나는 가장 큰 부작용은 뇌 부종 (ARIA-E) 및 뇌 미세혈관출혈 (ARIA-H)이다. 이러한 부작용은 뇌 염증과 밀접하게 관련돼 있는데, 이는 항체 기반 치료제들이 면역세포에서 발현되는 Fc 수용체를 통해 필연적으로 염증반응을 일으키기 때문으로 알려져 있다. 이 Fc 수용체는 다른 한편으로는 면역세포가 항체에 의한 포식작용을 통해 베타 아밀로이드 응집체를 제거하는데 필수적인 기능을 한다. 따라서 심각한 염증 부작용을 근본적으로 예방하면서 베타 아밀로이드 응집체를 효과적으로 제거하는 치료제를 개발하는 것은 알츠하이머병 치료의 오랜 딜레마였다.
연구팀은 이러한 문제를 기존 항체의 틀에서 벗어나 새로운 기전의 단백질 치료제를 디자인함으로써 해결했다. 우리 몸에는 끊임없이 죽어 나가는 세포들을 제거하기 위한 특수한 포식작용 경로가 존재하는데, 연구팀은 이에 관여하는 Gas6라는 단백질을 인위적으로 조작해 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 융합단백질을 제작했다. 연구팀은 실험을 통해 이 융합단백질(anti-Abeta-Gas6)이 뇌 안에서 선택적으로 베타 아밀로이드를 제거함과 동시에 염증반응을 오히려 억제한다는 것을 증명했다.
또한 알츠하이머 질병 쥐 모델을 통해 연구팀이 개발한 융합단백질이 미세아교세포와 별아교세포를 동시에 활용해 뇌 속에 축적된 베타 아밀로이드의 양을 현저하게 줄이는 것을 발견했다. 이는 기존의 항체 치료제가 미세아교세포를 통해서만 베타 아밀로이드를 줄일 수 있는 것에 비해 뚜렷한 이점으로 보인다. 동시에 연구팀은 Gas6 융합단백질이 항체 치료제에 의해서 더 악화되는 미세아교세포에 의한 과도한 시냅스 제거 현상을 획기적으로 억제할 수 있음을 밝혔다. 더 나아가, Gas6 융합단백질을 주입한 알츠하이머 질병 쥐 모델에서는 손상된 인지능력 및 기억력이 항체 치료제보다도 높은 수준으로 회복되는 결과도 확인했다.
추가로 기존의 항체 기반 치료제를 처방받은 알츠하이머 환자에게서 나타났던 부작용인 뇌 미세혈관 출혈도, Gas6 융합단백질을 주입한 알츠하이머 질병 쥐 모델에서는 현저하게 감소하는 것을 연구팀은 증명했다.
따라서 연구팀이 개발한 융합단백질은 새로운 형태의 작용기전을 적용한 최초의 알츠하이머 질병 치료제이며, 이러한 형태의 치료제는 다양한 퇴행성 뇌 질환 및 자가 면역질환에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
연구팀은 "지금까지 많은 항체 기반 치료제가 성공하지 못했던 이유는 뇌 조직 및 혈관에 쌓이는 베타 아밀로이드가 올바른 방식으로 청소되지 않았기 때문ˮ이라며 "Gas6 융합단백질을 통해서는 베타 아밀로이드가 염증반응 없이 청소되기 때문에 부작용이 낮을 뿐만 아니라 높은 인지기능의 향상도 기대할 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
연구팀은 이번 Gas6 융합단백질 치료기술을 기반으로 2021년 8월에 일리미스테라퓨틱스(Illimis Therapeutics, 대표이사: 박상훈)를 설립했고, 향후 이를 통해 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 알츠하이머 치료제(GAIA-Abeta, ILM01) 개발뿐 아니라, 표적을 타우 등으로 치환하는 치료제도 개발하여 다양한 확장 및 임상 개발을 계획하고 있다.
한편 이번 연구는 KAIST 글로벌 특이점 사업(프렙과제) 및 치매극복연구개발사업단 (KDRC, 단장: 묵인희)의 지원을 받아 수행됐다.
2022.08.22 조회수 7062 -
KAIST, 융합형 산학연계 프로그램(ILP) 국내 최초 운영
우리 대학이 융합형 산학연계 프로그램(Industrial Liaison Program, 이하 ILP)을 국내 최초로 운영한다.
기술가치창출원 산학협력센터(센터장 이건재)가 주관하는 ILP은 기업혁신, 교육자문, 산학과제·신산업 발굴, 기술이전, 기술창업, 비즈니스 시뮬레이션 등의 분야에서 융합형 토털 솔루션을 제공하는 산학협력 프로그램이다.
KAIST ILP은 연구 분야가 각기 다른 5명의 교수가 팀을 이뤄 기업의 애로사항을 해결하는 것이 가장 큰 특징이다. 여러 분야의 전문가들이 다양한 관점과 경험을 바탕으로 융합적인 문제 해결을 회원기업에 제공하는 형태이며, 국내에서 최초로 시도되는 사례다. 이를 위해 산학협력 경험이 많은 40여 명의 교내 교수진을 ILP에 영입했다.
산학협력센터 관계자는 "기술협력·정보교류·공동연구·기술가치창출 등 기업이 필요로 하는 다양한 요구사항을 석학급 전문가 집단과 지속적으로 협력하며 융합적인 해결방식을 찾고자 하는 산업계의 요구가 있다ˮ라고 프로그램의 추진 배경을 설명했다.
KAIST 산학협력센터는 교내 연구인력, R&D 성과, 인프라 등 우수자원 정보를 유기적으로 기업과 공유하고 활용할 수 있는 원스톱 지원체계를 구축해 기업회원사에 서비스를 제공하는 산학연계 포털로서 역할을 수행 할 방침이다.
기업회원사에는 크게 일곱 가지 서비스를 지원한다. KAIST의 연구자 및 기술정보 공유를 통한 ʻ기업혁신 자문ʼ, 임직원 역량 강화를 위한 맞춤형 ʻ교육자문ʼ, 기업경쟁력 확보를 위한 ʻ산학과제 발굴ʼ 및 ʻ신산업 발굴ʼ, 산학 간 전략적 협력 또는 조인트 벤처를 위한 ʻ기술이전ʼ 및 ʻ기술창업 파트너십ʼ, Virtual 창업 및 투자를 통한 기업리스크 헤지용 ʻ비지니스 시뮬레이션ʼ 등의 서비스가 제공된다.
KAIST는 기업체들과의 적극적인 산학협력 및 융합자문을 수행하기 위해 관련 분야의 경험이 풍부한 석학급 교수진 10명을 프로그램 디렉터로 임명했다.
프로그램 디렉터들은 AI/로봇(전산학부 오혜연·산업시스템공학과 장영재·기계공학과 박용화 교수), 바이오/제약(생명과학과 김대수·물리학과 박용근 교수), 소재/전자(신소재공학과 김상욱·전기및전자공학부 윤준보·조성환 교수), 에너지/환경(생명과학과 김희탁·건설및환경공학과 손훈 교수) 등 4개 분야에서 활동한다. 산학협력센터장인 이건재 교수(신소재공학과)가 총괄디렉터를 맡아 운영한다.
또한, 첨단기술을 선도하는 융합 자문교수단은 김민수 교수(전산학부· AI), 김찬혁 교수(생명과학과·제약), 박해원 교수(기계공학과·로봇), 서창호 교수(전기및전자공학부·전자) 이해신 교수(화학과·바이오), 김일두 교수(신소재공학과·소재), 김혜진 교수(기술경영학부·기술경영), 김병필 교수(기술경영학부·기술법무) 등 총 30여 명의 KAIST 교수들로 구성했다.
이를 통해 산학 간 긴밀하고 방대한 네트워크를 형성하고 미래 과학기술 사회를 대비할 경쟁력을 확보하는 것이 이번 융합형 산학연계 프로그램의 운영 목표다.ILP 총괄 디렉터인 이건재 센터장은 "기술 패권이 국력을 결정하는 첨단 과학기술 시대에는 산업계가 필요로 하는 융합자문, 산학과제 창출, 기술창업 등의 분야에서 도전적인 협력을 추진할 수 있는 새로운 플랫폼이 필요하다ˮ라고 강조했다. 이어, 이 센터장은 "다양한 분야에서 세계적 수준의 연구를 수행하는 KAIST 교수진이 결집해 기업과 소통하는 이번 ILP 프로그램을 통해 기업의 글로벌 경쟁력을 높이고 AI 및 소부장 분야의 강소기업을 육성해 국익 창출에 기여하고자 한다ˮ라고 포부를 밝혔다.
KAIST 산학협력센터는 대기업, 중견기업, 중소·벤처기업, 벤처캐피탈(VC), 정부산하기관 등 전 산업계를 대상으로 연간 회원 기업을 모집해 운영할 예정이다. ILP 홈페이지(https://ilp.kaist.ac.kr)에 프로그램에 관한 자세한 내용이 안내되어 있으며, 자문교수들의 미래 사회 비전과 연구 성과에 대한 다양한 강연도 무료로 시청할 수 있다
2021.09.28 조회수 10845 -
인공지능 이용 면역항암 세포 3차원 분석기술 개발
우리 대학 물리학과 박용근, 생명과학과 김찬혁 교수 공동연구팀이 면역항암 세포의 활동을 정밀하게 측정하고 분석할 수 있는 새로운 3차원 인공지능 분석기술을 개발했다고 28일 밝혔다.
체내에서 면역세포를 추출한 후, 외부에서 면역 능력을 강화시키고 다시 환자에게 주입해 암을 치료하는 방식을 `입양전달 면역세포 치료(adoptive immune cell therapy)'라고 부른다. 이 치료방식은 면역세포 치료법 중 가장 많은 주목을 받는 기술이다. `키메릭 항원 수용체' 또는 `CAR(Chimeric Antigen Receptor)'라고도 불리는 데 유전자 재조합기술을 이용해 T세포와 같은 면역세포를 변형해 암세포와의 반응을 유도해 사멸시키는 치료 방법이다.
특히 CAR-T세포 치료는 높은 치료 효과를 보여 차세대 암 치료제로 급부상하고 있다. 2017년 난치성 B세포 급성 림프구성 백혈병 치료제 판매 승인을 시작으로 현재 3종의 CAR-T 치료제가 판매 승인을 받았으며, 전 세계적으로 약 1,000건 이상의 임상 시험이 진행 중이다. 그러나 아직 우리나라에서는 진행 중인 임상 시험이 전무한 실정이다.
CAR-T 기술을 이용한 암 치료 방법들이 속속 개발되고 있지만, CAR-T세포에 대한 세포‧분자 생물학적 메커니즘은 아직 많은 부분이 알려지지 않았다. 특히, CAR-T세포가 표적 암세포를 인지해 결합한 후 `면역 시냅스 (immunological synapse, 이하 IS)'를 형성해 물질을 전달하고 암세포의 사멸을 유도하는데, 두 세포 간의 거리와 같은 IS의 형태 정보는 T세포 활성화 유도와 관련이 높다고 알려져 있지만 구체적인 내용을 파악하기 어렵기 때문에 이에 대한 연구가 활발히 진행 중이다.
우리 대학 물리학과 박용근, 생명과학과 김찬혁 교수 공동연구팀은 CAR-T세포의 IS를 정밀하고 체계적으로 연구할 수 있는 새로운 기술을 개발했다. 3D 홀로그래피 현미경 기술을 이용해, 염색이나 전처리 없이 살아있는 상태의 CAR-T세포와 표적 암세포 간의 상호작용을 고속으로 측정하고 기존에는 관찰하기 어려운 CAR-T와 암세포 간의 IS를 고해상도로 실시간 측정했다. 또한 이렇게 측정한 3D 세포 영상을 인공지능 신경망(Convolutional Neural Network, CNN)을 이용해 분석하고, 3차원 공간에서 정확하게 IS 정보를 정량적으로 추출할 수 있는 기술을 자체 개발했다.
공동연구팀은 또 이 기술을 활용해 빠른 CAR-T 면역 관문 형성 메커니즘을 추적할 수 있었을 뿐만 아니라, IS의 형태학적 특성이 CAR-T의 항암 효능과 연관이 있음을 확인했다. 연구팀은 3차원 IS 정보가 새로운 표적 항암 치료제의 초기 연구에 필요한 정량적 지표를 제공할 것이라고 기대하고 있다.
이번 연구에는 우리 대학 기술을 바탕으로 창업한 2개 기업이 공동으로 참여했다. 3차원 홀로그래픽 현미경을 상업화한 토모큐브 社의 현미경 장비를 이용해 면역세포를 측정하는 한편 토모큐브 社의 인공지능 연구팀이 알고리즘 개발에 참여했다. 이밖에 국내 최초 CAR-T 기반 치료제 기업인 ㈜큐로셀도 연구에 함께 참여해 이 같은 성과를 거두는 데 성공했다.
물리학과 이무성 박사과정 학생, 생명과학과 이영호 박사, 물리학과 송진엽 학부생 (現 메사추세츠 공과대학(MIT) 물리학과 박사과정)이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제적으로 권위를 인정받는 생물학술지인 `이라이프(eLife)' 12월 17일 字 온라인판을 통해 공개됐으며 지난 21일 字에 공식 게재됐다.
(논문명 : Deep-learning based three-dimensional label-free tracking and analysis of immunological synapses of CAR-T cells)
한편 이번 연구는 한국연구재단 리더연구사업, 바이오·의료기술개발사업, 중견연구자지원사업, KAIST Up program의 지원을 받아 수행됐다.
2021.01.29 조회수 73725