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< (왼쪽부터) KAIST 생명과학과 신종필 박사, 허원도 교수 >

우울증(Major Depressive Disorder, MDD)은 전 세계적으로 가장 흔한 정신질환 중 하나지만, 그 분자적 발생 원인*은 여전히 명확히 규명되지 않은 상태다. 국내 연구진은 우울증이 단순한 신경세포 손상 때문만이 아니라, 특정 신경 신호 경로의 교란으로 발생할 수 있음을 밝혀내며, 특히 고령 우울증 환자에게 기존 항우울제가 반응하지 않는 분자적 원인을 규명했다. 이번 연구는 광유전학 기술을 활용한 신경 신호 조절 치료의 가능성을 제시했고, 고령 우울증 환자에게도 향후 ‘Numb’ 단백질을 표적으로 하는 새로운 치료 전략 개발의 실마리를 제공했다.

*분자적 발생 원인: 발병 원인에 대해 뇌 속 분자나 단백질, 유전자 수준에서 설명

우리 대학 생명과학과 허원도 석좌교수 연구팀, 국립과학수사연구원(국과수, 원장 이봉우) 이민주 법의관, 아주대학교의료원 (의료원장 한상욱) 병리과 김석휘 교수 연구팀과 협력하여, 극단 선택을 한 환자의 뇌 조직의 RNA 염기 분석과 면역조직화학 분석을 통해 우울증의 새로운 분자 기전을 규명하고, 광유전학(optogenetics) 기술을 통해 신경 회복을 유도하는 신호 경로를 조절함으로써 항우울 효과를 회복할 수 있음을 동물모델에서 증명했다고 19일 밝혔다.

< 그림 1. 사후 인간 해마 조직을 이용한 분자 분석 개요 >

연구팀은 기억과 감정을 담당하는 뇌 부위인 해마(hippocampus), 특히 ‘치아이랑(dentate gyrus, DG)’이라는 부분에 주목했다. 치아이랑은 해마 안에 정보가 처음으로 들어올 때 새로운 기억 생성, 신경세포가 자라고 감정 조절과 우울증과 연관이 있는 공간에 해당된다. 

2가지의 대표적인 우울증 마우스 모델(콜티코스테로이드 스트레스 모델 및 만성 예측 불가능 스트레스 모델)을 이용해 스트레스가 유발될 때, 이 DG 부위에서 성장인자(FGF)라는 신호물질을 받아서 세포 안의 성장·분화 명령을 전달하는‘FGFR1(Fibroblast Growth Factor Receptor 1)’이라는 신호 수용체가 눈에 띄게 늘어났다.

이후, FGFR1 유전자라는 특별 조건을 제거한 ‘조건부 녹아웃(conditional knockout,cKO) 마우스’를 활용하여 해당 수용체가 제거된 상황에서는 스트레스에 더 취약하고 우울 증상을 더 빠르게 나타낸다는 점을 규명했다. 이는 FGFR1이 정상적인 신경 조절 및 스트레스 저항에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.

< 그림 2. 두 가지 우울증 모델에서 DG의 FGFR1 발현 증가 >

이어서 연구팀은 광유전학 기술을 활용해 스트레스 저항하는 데 매우 중요한 FGFR1을 빛으로 활성화할 수 있는 ‘optoFGFR1 시스템’을 개발, FGFR1이 부족한 우울증 마우스 모델에서 이를 활성화함으로써 항우울 효과가 회복되는 현상을 관찰했다. 즉, FGFR1 신호 활성화만으로도 우울 행동이 개선될 수 있음을 실험적으로 입증한 것이다. 

하지만 놀랍게도 노화된 우울증 마우스 모델에서는‘optoFGFR1 시스템’을 통한 FGFR1 신호 활성화에도 항우울 효과가 나타나지 않았다. 이에 대한 원인을 탐색하던 중, 연구팀은‘Numb’이라는 단백질이 노화된 뇌에서 과도하게 발현돼 FGFR1의 신호전달을 방해한다는 사실을 밝혀냈다. 

실제로 연구팀이 수행한 사후 인간 뇌 조직 분석에서도 나이가 든 우울증 환자에게서만 Numb 단백질의 특이적 과발현이 관찰됐다. 이후, 마우스 모델에 Numb을 억제하는 유전자 조절 도구(shRNA)를 발현시키고 동시에 FGFR1 신호를 활성화한 결과, 회복되지 않던 노화된 우울증 마우스 모델에서도 신경 발생과 행동이 정상 수준으로 회복되었다. 이는 Numb 단백질이 FGFR1 신호 경로의 ‘차단자’ 역할을 하며, 해마의 항우울 기전을 막는 주요 인자임을 보여준다.

< 그림 3. 해마 신경세포에서 optoFGFR1 활성화 후 mRNA 발현 분석 >

KAIST 허원도 석좌교수는 “이번 연구는 우울증이 단순한 신경세포 손상만이 아니라, 특정 신경신호 경로의 교란에 의해 발생할 수 있음을 밝힌 데 큰 의미가 있다. 특히, 고령 환자에게 항우울제가 잘 듣지 않는 이유를 분자적으로 규명하고, 향후 Numb 단백질을 표적으로 하는 새로운 치료법 개발의 실마리를 제공할 것”이라고 말했다.

이어 “또한, KAIST의 뇌신경과학 역량과 국과수의 법의학 기반 뇌 분석 기술이 결합된 이번 융합연구를 통해, 향후 정신 질환 기초 연구와 임상 적용 간 연결 고리가 될 것으로 기대된다”라고 강조했다.

< 그림 4. 마우스 우울증 모델에서의 광유전학적 치료. >

KAIST 생명과학과 신종필 박사과정이 제1 저자로 주도한 이번 연구는 국제 학술지 ‘익스페리멘탈 앤 몰리큘라 메디슨(Experimental & Molecular Medicine)’에 2025년 8월 15일 자로 게재됐다. 

- 논문명: Dysregulation of the FGFR1 signaling in hippocampus facilitates depressive disorder

- DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-025-01519-9

한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단 ASTRA 및 바이오 의료개발 기술 사업의 지원을 받았다.