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< (왼쪽부터) 바이오및뇌공학과 김주희 박사과정, 공정렬 박사, 조광현 교수, 이춘경 박사과정, 김훈민 박사과정 >

지금까지 다양한 항암 치료 기술이 개발됐음에도 현재 시행되고 있는 모든 항암치료의 공통점은 암세포를 사멸시켜서 치료하는 것을 목표로 하고 있다. 이로 인해 암세포가 내성을 획득해 재발하거나 정상세포까지 사멸시켜 큰 부작용을 유발하는 등 근본적인 한계를 지니고 있다. 

우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 대장암세포를 죽이지 않고 그 상태만을 변환시켜 정상 대장세포와 유사한 상태로 되돌림으로써 부작용 없이 치료할 수 있는 대장암 가역 치료를 위한 원천기술을 개발하였다고 22일 밝혔다. 

연구팀은 정상세포의 암화 과정에서 정상적인 세포분화 궤적을 역행한다는 관찰 결과에 주목하고, 이를 기반으로 정상세포의 분화궤적에 대한 유전자네트워크의 디지털트윈을 제작하는 기술을 개발했다. 

그리고 이를 시뮬레이션 분석해 정상세포 분화를 유도하는 마스터 분자스위치를 체계적으로 탐색해 발굴한 뒤 대장암세포에 적용했을 때 대장암세포의 상태가 정상화된다는 것을 분자세포 실험과 동물실험을 통해 입증했다.

< 그림 1. 정상세포 분화궤적의 단일세포 전사체 데이터로부터 유전자네트워크의 디지털 트윈을 제작하는 기술. 조광현 교수 연구팀은 정상세포가 분화궤적을 따라 분화하는 과정에서 유전자 조절관계의 동역학(dynamics)을 정밀하게 관찰하고 이 가운데 핵심 유전자들의 관계를 분석하여 시뮬레이션 가능한 수학모델을 구축하는 디지털 트윈 제작기술을 개발하였다 (A-F). 그리고 이 디지털 트윈을 시뮬레이션 분석해 정상세포의 분화궤적을 제어하는 핵심 조절인자를 발굴하는 기술을 개발했다. >

< 그림 2. 정상 대장세포의 분화궤적을 모사하는 디지털 트윈 시뮬레이션. 정상 대장세포의 분화궤적에 대한 단일세포 전사체 측정데이터의 동역학을 분석하고 (A) 이 분화궤적의 핵심유전자 조절관계를 나타내는 유전자네트워크의 디지털 트윈을 개발했다 (B). 디지털 트윈의 시뮬레이션 결과 단일세포 전사체 데이터의 동역학을 잘 재현해냄을 확인할 수 있다 (C, D). >

이번 연구성과는 암세포를 정상세포로 가역화 하는 것이 우연한 현상적 발견에 의존하는 것이 아니라 암세포 유전자 네트워크의 디지털 트윈을 제작하고 분석함으로써 체계적으로 접근해 이루어낼 수 있음을 보인 원천기술 개발이며 이 기술을 다른 다양한 암종에 응용하여 암 가역 치료제 개발이 가능함을 제시한 것에 큰 의미가 있다. 

조광현 교수는 "암세포가 정상세포로 변환될 수 있다는 것은 놀라운 현상이다. 이번 성과는 이를 체계적으로 유도해낼 수 있음을 증명한 것이다ˮ라고 말했다.

< 그림 3. 정상 대장세포의 분화를 유도하는 최상위 핵심 제어인자 발굴. 디지털 트윈 모델에 제어인자 발굴기술을 적용해 정상 대장세포의 분화를 유도하는 핵심 제어인자로서 HDAC2, FOXA2, MYB 3가지 유전자를 발굴했다 (A, B). 발굴된 제어인자 조절 효과를 디지털 트윈을 통해 시뮬레이션 분석한 결과 대장세포의 완전한 분화를 유도할 수 있음을 확인했다 (C). >

< 그림 4. 대장암세포와 동물실험을 이용해 발굴된 핵심제어인자의 대장암 가역화 효과 검증. 디지털 트윈 시뮬레이션 분석을 통해 발굴된 정상 대장세포 분화궤적의 핵심제어인자를 실제 대장암세포 및 대장암 마우스 동물모델에 적용해 암 가역화 효과를 실험으로 검증하였다. 핵심제어인자는 세 가지 대장암세포주의 증식을 크게 감소시켰으며 (A), 이는 동물모델에서도 동일하게 확인되었다 (B-D). >

이어 “이번 연구 결과는 암세포를 정상세포로 되돌리는 가역 치료 개념을 최초로 제시한 성과들을 바탕으로 정상세포의 분화궤적을 체계적으로 분석해 암 가역화 치료타겟을 발굴하는 원천기술을 개발한 것이다”라고 강조했다.

< 그림 5. 발굴된 핵심제어인자 조절을 통해 대장암 세포의 상태가 정상 대장세포의 상태로 변환됨을 전체 유전자 발현의 변화로부터 확인함. 400명 이상 대장암 환자의 대장암 조직 및 정상 대장조직의 전사체를 대장암 세포주와 가역화된 대장암 세포주의 전사체와 각각 비교하였다. 비교 결과 발굴된 핵심제어인자의 조절을 통해 3가지 대장암세포주 모두에서 정상 대장조직의 전사체 발현과 유사한 상태로 변환됨을 확인하였다. >

우리 대학 공정렬 박사, 이춘경 박사과정 학생, 김훈민 박사과정 학생, 김주희 박사과정 학생 등이 참여한 이번 연구 결과는 와일리(Wiley)에서 출간하는 국제저널 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)' 12월 11일 字 온라인판 논문으로 출판됐다. (논문명: Control of cellular differentiation trajectories for cancer reversion) DOI: https://doi.org/10.1002/advs.202402132

한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구사업 및 기초연구실사업의 지원을 통해 수행되었으며 연구 성과는 바이오리버트(주)로 기술이전 되어 실제 암 가역치료제 개발에 활용될 예정이다.

< 그림 6. 연구결과 모식도. 조광현 교수 연구팀은 시스템생물학 접근으로 대장암세포 가역화를 유도할 수 있는 핵심제어인자를 정상 대장세포의 분화궤적에 대한 디지털 트윈 시뮬레이션 분석을 통해 체계적으로 발굴하는 원천기술을 개발하고 실제 대장암의 가역화 효과를 분자세포실험 및 동물실험으로 검증하였다. >