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연구

이상엽 교수, 단백질 자유자재 생산 가능한 슈퍼대장균 개발​
조회수 : 12028 등록일 : 2004-11-23 작성자 : kaist_news

- KAIST 이상엽 교수팀, 과학기술부 시스템생물학 연구사업 결실
- 미국 바이오테크놀로지 바이오엔지니어링지 표지 논문 게재
 

  • 의약품, 진단, 효소, 구조물 등의 다양한 용도로 사용되는 단백질을   세포질이나 주변세포질의 원하는 위치에 효율적으로 생산할 수 있는『슈퍼 대장균』개발
  • 시스템 생명공학기법으로 프로테옴 분석에 의해 단백질 생산에 영향을 주는 신규 단백질 발굴
  • 작은 열충격단백질인 IbpA와 IbpB가 대장균 세포내에 존재하는  단백질 분해효소의 공격으로부터 재조합 단백질 보호 기능 규명 
  • 이 작은 열충격단백질을 증폭함으로써 대장균 내에 봉입체 형태로  재조합단백질을 효율적으로 증산 가능 
  • 또한, 반대로 작은 열충격단백질을 만들지 못하게 함으로써 주변 세포질로 단백질 분비생산 효율 획기적 개선 가능 규명 
  • 게놈프로젝트 등으로부터 쏟아져 나오는 다양한 대상 단백질생산을 세포질이나 주변세포질로 자유자재로 원하는 대로 생산할 수 있는 획기적 기술로 평가 
  • 연구결과는 전 세계 특허출원 되었으며, 45년 전통의 공학부문  최고 생물공학 잡지인 바이오테크놀로지 바이오엔지니어링 (Biotechnology and Bioengineering)誌 온라인  판에 공개되었고, 표지 논문으로 11월호(11.20일자 발행)에 게재  

1. 연구개발 과정 및 결과

전 세계적으로 생명공학에 대한 관심이 증가하고 있는 가운데 유용한 단백질을 세포내 원하는 위치에서 자유자재로 생산이 가능하게 하는 『슈퍼대장균』이 개발되었다.  

KAIST(총장 로버트 러플린) 생명화학공학과 대사공학 국가지정연구실 이상엽(李相燁, 40세, LG화학 석좌교수)교수팀이 개발에 성공한 이 연구결과는 45년 전통의 세계 최고의 생물공학 잡지인 바이오테크놀로지 바이오엔지니어링(Biotechnology and Bioengineering)誌 11월호의 표지 논문으로 게재된다. 

이 논문의 핵심 기술은 현재 전 세계적으로 집중적인 조명을 받고 있는 시스템 생명공학기법을 도입한 프로테옴 분석에 의해 개발한 재조합단백질의 생산을 획기적으로 향상시키는 것으로써 향후 단백질 생산의 산업화 및 관련 연구에 있어 필수적인 기술로 평가되고 있다. 이번에 李 교수팀이 개발한 『슈퍼대장균』을 이용하면 의약품, 진단, 효소, 구조물 등의 다양한 용도로 사용되는 인체 유용한 단백질을 세포질이나 주변세포질의 원하는 위치에 효율적으로 생산해 낼 수 있게 된다. 李 교수팀은 과학기술부 시스템생물학 연구개발 사업비 지원으로, 전 세계적으로 가장 연구가 많이 이루어진 생물체 중의 하나인 대장균을 이용하고, 포스트 게놈 시대의 핵심 분야인 프로테옴 분석을 통해, 슈퍼 대장균을 개발하는데 성공했다. 

李 교수는 올 2월 KAIST를 졸업한 한미정(韓美正, 29, 美 펜실베니아대학 박사후 연구원)박사와 함께 재조합단백질을 봉입체 형태로 과량 생산하는 대장균의 프로테옴 분석을 통해, 작은 열충격 단백질인 IbpA와 IbpB가 대장균 세포내에 존재하는 단백질 분해효소의 공격으로부터 재조합단백질을 보호한다는 것을 밝혀냈으며, 대장균 내의 작은 열충격단백질들을 증폭함으로서 재조합단백질을 봉입체 형태로 효율적으로 증산할 수 있음을 세계최초로 규명했다. 또한 대장균이 작은 열충격 단백질을 만들지 못하게 함으로써 주변세포질로써 단백질 분비생산 효율을 획기적으로 개선할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 이는 단순히 작은 열 충격 단백질의 발현 정도만을 조정함으로써 대장균에서 의약품등 다양한 용도로 이용 가능한 재조합단백질의 생산을 원하는 형태로 자유자재로 조절 할 수 있음을 의미한다. 이것은 또한 이제까지의 프로테옴 연구 방식을 뛰어 넘어 시스템 생명공학의 관점에서 생물체의 프로테옴을 분석함으로써, 직접적인 생명공학제품의 생산성 증대를 가능하게 하는 새로운 연구방법을 제시하고 검증받았다는 점에서 그 의미가 크다.   

2. 연구개발성과 및 향후계획

지난 해 휴먼 게놈 프로젝트가 완료된 것을 비롯하여, 최근 여러 생물 종에 대한 게놈 정보가 쏟아져 나오고 있다. 이번에 개발된 李 교수팀의 슈퍼 대장균을 이용하면, 이 방대한 게놈 정보들을 바탕으로 다양한 대상 단백질 생산을 세포질이나 주변세포질로 자유자재로 원하는 대로 생산이 가능하다. 이는 재조합 단백질 생산에 있어 하나의 획기적인 시스템이라는 평가가 지배적이다. 또한, 의약용과 산업용의 단백질 제품 시장은 전체 생물산업 시장의 60% 이상을 차지하고 있는 만큼, 그 파급효과는 엄청날 것으로 기대된다.  

李 교수팀은 불과 몇 주 전, 한우의 반추위에서 분리한 맨하이미아 균의 게놈서열을 바탕으로, 시스템 생명공학을 접목하여 가상세포 모델을 구성하고, 이 가상세포를 이용한 컴퓨터 실험을 통해 맨하이미아의 대사특성과 성장특성, 그리고 대사산물의 생산특성을 밝혀, 이를 네이처 바이오테크놀로지에 게재한 바 있다. 이번 성과 또한 시스템 생명공학기법에 기반한 것으로써, 李 교수팀이 명실공히 시스템 생명공학 분야에서 세계적인 선두 그룹으로서의 입지를 확고히 할  것으로 기대된다. 

李 교수는 “관련 시스템 생명공학 기법을 지속 발전 시켜 우리나라 생명공학 산업에 큰 기여를 하고 싶다.” 며 “재조합 단백질 연구분야에서 또 하나의 중요한 인프라 기술을 확보하게 되었으므로, 정부부처, 기업체 등과 긴밀히 협의, 산업화 방안을 강구하겠다 ” 고 밝혔다. 

李 교수팀의 이번 연구 결과는 전 세계 특허출원 되었으며, 45년 전통의 공학부문 최고 생물공학 학술지인 바이오테크놀로지 바이오엔지니어링 (Biotechnology and Bioengineering)誌 온라인 판에 공개되었고, 표지 논문으로 오는 20일 발행되는 11월호에 게재된다. 

**** 이상엽 교수는 1986년 서울대학교 화학공학과를 졸업하고, 1991년 미국 노스웨스턴대학교 화학공학과에서 석박사를 마쳤다. KAIST에서 약 10년 동안 대사공학에 관한 연구를 집중적으로 수행하여 그간 국내외 학술지논문 174편, proceedings논문 136편, 국내외 학술대회에서 542편의 논문을 발표하였고, 150여회의 기조연설이나 초청 강연을 한 바 있다. 

Metabolic Engineering (Marcel Dekker 社 발간) 등 다수의 저서가 있다. 그간 118건의 특허를 국내외에 등록 혹은 출원하였는데, 미국 Elmer Gaden상과 특허청의 세종대왕상을 받는 등 기술의 우수성이 입증된 바 있다. 생분해성고분자, 광학적으로 순수한 정밀화학물질, DNA chip, Protein chip 등의 기술 개발에서 탁월한 연구 업적을 쌓았고, 최근에는 소위 omics와 정량적 시스템 분석기술을 통합하여 생명체 및 세포를 연구하는 시스템 생명공학분야 연구에 매진하고 있다. 李 교수는 그간 제1회 젊은 과학자상(대통령, 1998), 미국화학회에서 엘머 가든상 (2000), 싸이테이션 클래식 어워드 (미국 ISI, 2000), 대한민국 특허기술 대상 (2001), 닮고 싶고 되고 싶은 과학기술인 (2003), KAIST 연구대상 (2004) 등을 수상하였고, 2002년에는 세계경제포럼으로부터 아시아 차세대 리더로 선정되어 활동 중이다.  

<용어설명>

1) 프로테옴(proteome) : 한 organism에 있는 전체 단백질을 의미 하는 용어로서, protein, 즉 단백질과  -ome, 전체를 의미하는 접두어의 합성어이다. 유전자(gene)와 유전자의 전체를 의미하는 genome에서 파생된 말로, 그 둘의 관계와 같은 개념이다.   

2) 봉입체(inclusion body) : 세포 내에서 균질한 물질로 염색되는 단단한 구조물이며, 현미경으로 관찰 가능하다. 봉입체의 종류에는 바이러스가 모인 것과 바이러스 구성물질로 된 것이 모인 것, 그리고 바이러스의 성분과 관련이 없는 특유한 단백질로 이루어진 것 등 3종류로 나뉘는데, 재조합단백질 생산 시에는 단백질 과량 생산이 숙주세포의 대사에 장애를 가져와 형성되는 것이 대부분이다.  

3) 작은 열 충격 단백질(small heat-shock protein) : 원핵생물, 진핵생물 모두가 가지고 있는 단백질로, 외부환경 변화에 따른 stress가 주어졌을 때 많이 발현 되며, 15~30kDa의 작은 분자량을 가지는 단백질이다. 이것은 분자량이 작은 단백질이지만, 여러 분자가 모여 200kDa~10MDa 정도의 큰 복합체를 형성하여, 세포내 protein들을 단백질 분해 효소에 의해 분해되는 것으로부터 막아주는 역할을 한다.  

4) 시스템 생물학: 시스템 생물학 (Systems Biology)은 생물학, 시스템 과학, 전산학, 수학, 그리고 화학공학 등의 다양한 분야를 통합하여 세포와 같은 복잡한 시스템을 대상으로 세포 내 구성 요소들의 상호 연관관계 뿐 아니라 전체 대사 및 신호전달 체계를 정량적으로 모델링 및 시뮬레이션 함으로써 세포 전체의 상태 및 환경에 따른 상태 변화를 조사 예측하는 학문이다.  

5) 시스템 생명공학: 시스템 생명공학 (Systems Biotechnology)는 이상엽교수와 전 세계적으로 몇 안 되는 연구진에서 개척하는 연구 분야로서, 시스템 생물학 기법과 기존의 대사공학 및 생물공정 기술을 총체적으로 결합한 연구 분야를 말한다.

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