< (왼쪽부터) 화학과 김우연 교수, 문석현 박사과정, 정원호 박사과정, 양수정 박사과정 >
우리 대학 연구진이 물리화학적 아이디어를 인공지능 딥러닝에 접목해 기존의 방법보다 일반화 성능이 높은 단백질-리간드 상호작용 예측 모델을 개발했다. 리간드란 수용체와 같은 큰 생체 분자에 특이적으로 결합하는 물질을 말하며, 생체 내의 중요한 요소이자 의약품의 개발 등에 큰 역할을 한다.
화학과 김우연 교수 연구팀이 교원창업 인공지능 신약 개발 스타트업 HITS 연구진과 함께 물리 기반 삼차원 그래프 심층 신경망을 이용해 일반화 성능을 높인 단백질-리간드 상호작용 예측 모델을 개발했다고 17일 밝혔다.
약물 후보 분자를 발굴하기 위해서 타깃 단백질과 강하게 결합하는 리간드를 찾는 것이 중요하다. 하지만 유효 물질을 찾기 위해 수백만에서 수천만 개의 무작위 리간드 라이브러리를 대상으로 실험 전수 조사를 수행하는 것은 천문학적인 시간과 비용이 필요하다. 이러한 시간과 비용을 절감하기 위해 최근 단백질-리간드 상호작용 예측에 기반한 가상탐색(virtual screening) 기술이 주목받고 있다.
기존의 상호작용 예측 인공지능 모델들은 학습에 사용한 구조에 대해서는 높은 예측 성능을 보여주지만, 새로운 단백질 구조에 대해서는 낮은 성능을 보이는 과적합(over-fitting)이 문제가 됐다. 과적합 문제는 일반적으로 모델의 복잡도에 비해 데이터가 적을 때 발생한다. 이번 연구는 이러한 과적합 문제를 해결함으로써 다양한 단백질에 대해 고른 성능을 보여주는 예측 모델을 개발하는데 주안점을 뒀다.
연구진은 물리화학적 아이디어들을 딥러닝 모델에 적용해 모델의 복잡도를 줄임과 동시에 물리 시뮬레이션을 통해 부족한 데이터를 보강함으로써 과적합 문제를 해결하고자 하였다. 단백질 원자와 리간드 원자 사이의 거리에 따른 반데르발스 힘, 수소 결합력 등을 물리화학적 방정식으로 모델링하고, 매개변수를 딥러닝으로 예측함으로써 물리 법칙을 만족하는 예측을 가능하게 했다.
< 그림 1. 단백질-리간드 간 상호작용 예측 모델의 개요도 >
또한, 학습에 사용한 단백질-리간드 결정 구조가 실험적으로 판명된 가장 안정한 구조임에 착안했다. 부족한 실험 데이터를 보강하기 위해 불안정한 단백질-리간드 구조로 이루어진 수십만 개의 인공 데이터를 생성해 학습에 활용했고, 그 결과 생성된 구조에 비해 실제 구조를 안정하게 예측하도록 모델을 학습할 수 있었다.
연구진은 개발된 모델의 성능을 검증하기 위해 대조군으로 `CASF-2016 벤치마크'를 활용했다. 이 벤치마크는 다양한 단백질-리간드 구조들 사이에서 실험적으로 판명된 결정 구조에 근접한 구조를 찾는 도킹과 상대적으로 결합력이 큰 단백질-리간드 쌍을 찾는 스크리닝 등 실제 약물을 개발하는 과정에 필수적인 과제를 포함하고 있다. 검증 테스트 결과 기존에 보고된 기술에 비해 높은 도킹 및 스크리닝 성공률을 보여줬으며, 특히 스크리닝 성능은 기존에 보고된 최고 성능 대비 약 두 배 높은 수치를 보였다.
연구진이 개발한 물리 기반 딥러닝 방법론의 또 다른 장점은 예측의 결과를 물리적으로 해석 가능하다는 것이다. 이는 딥러닝으로 최적화된 물리화학 식을 통해 최종 상호작용 값을 예측하기 때문이다. 리간드 분자 내 원자별 상호작용 에너지의 기여도를 분석함으로써 어떤 작용기가 단백질-리간드 결합에 있어서 중요한 역할을 했는지 파악할 수 있으며, 이와 같은 정보는 추후 약물 설계를 통해 성능을 높이는 데 직접 활용할 수 있다.
공동 제1 저자로 참여한 화학과 문석현, 정원호, 양수정(현재 MIT 박사과정) 박사과정 학생들은 "데이터가 적은 화학 및 바이오 분야에서 일반화 문제는 항상 중요한 문제로 강조돼왔다ˮ며 "이번 연구에서 사용한 물리 기반 딥러닝 방법론은 단백질-리간드 간 상호작용 예측 뿐 아니라 다양한 물리 문제에 적용될 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
한국연구재단의 지원을 받아 수행된 이번 연구는 국제 학술지 `Chemical Science(IF=9.825)' 2022년 4월 13호에 표지 논문 및 `금주의 논문(Pick of the Week)'으로 선정됐다. (논문명 : PIGNet: a physics-informed deep learning model toward generalized drug–target interaction predictions, 논문 링크 : https://doi.org/10.1039/D1SC06946B)
< 그림 2. 케미컬 사이언스 2022년 4월 13호의 표지 그림 >
우리 대학 의과학대학원 이지민 교수 연구팀이 유럽분자생물학연구소(EMBL) 미하일 사비스키(Mikhail Savitski) 교수, 서울대학교 백성희 교수와 공동 연구를 통해 질환의 억제와 촉진의 실마리가 되는 단백질 수명을 결정하는 단백질 *번역 후 조절(post-translational modification, 이하 PTM) 코드를 규명했다고 1일 밝혔다. * 번역 후 조절(PTM): DNA가 mRNA가는 전사 과정을 거쳐 최종 단백질로 번역까지 일어난 이후에 추가적으로 생기는 현상으로, 단백질의 구조나 효능에 영향을 미치는 것으로 주로 알려져 있음 연구팀은 기존에 단백질의 운명 조절과 연관이 없을 것으로 생각됐던 PTM 신호를 `PTM-활성화(PTM-activated) 데그론'과 `PTM-불활성화(PTM-inactivated) 데그론'으로 구분해 단백질 수명 조절과의 관련성을 규명했다. *PTM 활성화 데그론과 PTM 볼활성화 데그론: PTM에 의해 데그론이 활성화
2023-02-01우리 대학 생명과학과 송지준 교수 연구팀이 헌팅턴병(Huntington's disease)을 치료할 수 있는 새로운 개념의 방법을 제시했다고 2일 밝혔다. 헌팅턴병은 희귀 유전성 질환으로 근육 간 조정 능력 상실과 인지능력 저하, 정신적인 문제가 동반되는 신경계 퇴행성 질환이다. 이는 유전되는 퇴행성 뇌 질환이며 헌팅턴 단백질에 글루타민 아미노산이 여러 개가 연속적으로 확장되는 돌연변이로 인해 발병된다. 헌팅턴병은 약 1~3만 명 중 1명의 발병률을 가지고, 10여 년의 퇴행과정을 거쳐 죽음에 이르게 하는 병이다. 아미노산이 3,000개 이상 연결돼 만들어지는 거대 단백질인 헌팅틴(Huntingtin) 단백질은 질병을 일으키기는 하지만, 생체기능에 필수적인 단백질이고, 병을 일으키는 형태의 단백질만을 치료 표적으로 골라내는 것이 매우 중요하다. 송 교수 연구팀은 네델란드 프로큐알 테라퓨틱스(ProQR Therapeutics NV), 프랑스 그레노블 대학, 스웨덴 왕립 공대
2022-09-02우리 대학 생명과학과 김찬혁, 정원석 교수 공동연구팀이 알츠하이머병에 대한 새로운 형태의 단백질 치료제를 개발했다고 22일 밝혔다. 연구팀은 세포 포식작용에 관여하는 단백질을 응용한 `Gas6 융합단백질'을 제작하고 이를 통해 알츠하이머병을 유발하는 베타 아밀로이드 플라크(단백질 응집체)를 제거할 수 있는 새로운 형태의 치료제를 개발했다. 기존의 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 항체 기반 치료제가 불확실한 치료 효과와 더불어 심각한 부작용을 일으키는 것이 보고되고 있는 가운데, 이를 근본적으로 극복할 수 있는 새로운 방식의 치료제를 연구팀은 제작한 것이다. 또한 해당 접근법은 향후 다양한 퇴행성 뇌 질환 및 자가면역질환 치료에 폭넓게 응용될 수 있을 것으로 기대된다. 생명과학과 박사과정 정현철, 이세영 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 메디슨 (Nature Medicine)' 8월 4일 字 온라인 출판됐다. (논문명 : Anti-inflam
2022-08-22우리 대학 신소재공학과 장재범 교수 연구팀이 다세포 생물이 갖는 특정 단백질 구조체를 활용할 수 있는 새로운 개념의 생체 형틀법을 최초로 개발했다고 10일 밝혔다. 긴 시간 동안 특정 기능에 최적화된 생명체가 갖는 복잡하고 정교한 구조체를 형틀로 삼아 이를 모방한 무기물 구조체를 만드는 방법을 생체 형틀법 이라고 한다. 이는 에너지, 광학, 마이크로로봇 분야 등에 응용돼왔다. 장 교수 연구팀은 항원-항체 반응에 착안해 특정 단백질을 항체로 표적화한 뒤, 항체에 붙어 있는 1.4 나노미터(nm) 크기의 금 입자에서 다양한 금속 입자들을 성장시킴으로써 특정 단백질 구조체를 모방한 금속 구조체를 합성하는 데 성공했다. 개발된 생체 형틀법은 일반적인 항원-항체 반응과 금속 입자 성장법을 기반으로 하기 때문에 다양한 생명체에 폭넓게 응용 및 적용될 수 있을 것으로 기대된다. 신소재공학과 송창우, 송대현 박사과정이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `어드밴스드 머티리얼즈(A
2022-08-10우리 대학 기계공학과 공경철 교수, 화학과 임미희 교수가 과학기술정보통신부가 주관한 ‘2022년도 기초연구사업의 리더연구자(12인)’부문에 선정됐다. 리더연구는 국내 최고 수준의 기초과학 연구자의 연구주제를 지원하는 프로그램으로, 선정된 연구자는 연간 8억원 규모로 최대 9년간 72억원까지 지원받는다. 기계공학과 공경철 교수는 로봇과 사람이 결합된 형태인 웨어러블 로봇의 제어 성능 향상, 동기화를 연구한다. 인간의 운동 제어이론, 인간-로봇 통합 시뮬레이션 인공지능 학습 등 연구 범위를 확장할 예정이다. 본 연구를 통해 더 다양한 종류의 보행장애를 극복하는 웨어러블 로봇 기술을 실현하는 것이 목표다. 공교수는 “충분한 기간 기초연구에 집중할 기회가 생긴 만큼 보행장애 완전 극복을 위한 발판을 다지겠다. 사람의 관점에서 웨어러블 로봇을 탐구하고 고민할 것”이라고 밝혔다. 화학과 임미희 교수는 기존에 밝혀지지 않은 금속과 뇌신경단백
2022-06-07