< (왼쪽부터) 화학과 김우연 교수, 문석현 박사과정, 정원호 박사과정, 양수정 박사과정 >
우리 대학 연구진이 물리화학적 아이디어를 인공지능 딥러닝에 접목해 기존의 방법보다 일반화 성능이 높은 단백질-리간드 상호작용 예측 모델을 개발했다. 리간드란 수용체와 같은 큰 생체 분자에 특이적으로 결합하는 물질을 말하며, 생체 내의 중요한 요소이자 의약품의 개발 등에 큰 역할을 한다.
화학과 김우연 교수 연구팀이 교원창업 인공지능 신약 개발 스타트업 HITS 연구진과 함께 물리 기반 삼차원 그래프 심층 신경망을 이용해 일반화 성능을 높인 단백질-리간드 상호작용 예측 모델을 개발했다고 17일 밝혔다.
약물 후보 분자를 발굴하기 위해서 타깃 단백질과 강하게 결합하는 리간드를 찾는 것이 중요하다. 하지만 유효 물질을 찾기 위해 수백만에서 수천만 개의 무작위 리간드 라이브러리를 대상으로 실험 전수 조사를 수행하는 것은 천문학적인 시간과 비용이 필요하다. 이러한 시간과 비용을 절감하기 위해 최근 단백질-리간드 상호작용 예측에 기반한 가상탐색(virtual screening) 기술이 주목받고 있다.
기존의 상호작용 예측 인공지능 모델들은 학습에 사용한 구조에 대해서는 높은 예측 성능을 보여주지만, 새로운 단백질 구조에 대해서는 낮은 성능을 보이는 과적합(over-fitting)이 문제가 됐다. 과적합 문제는 일반적으로 모델의 복잡도에 비해 데이터가 적을 때 발생한다. 이번 연구는 이러한 과적합 문제를 해결함으로써 다양한 단백질에 대해 고른 성능을 보여주는 예측 모델을 개발하는데 주안점을 뒀다.
연구진은 물리화학적 아이디어들을 딥러닝 모델에 적용해 모델의 복잡도를 줄임과 동시에 물리 시뮬레이션을 통해 부족한 데이터를 보강함으로써 과적합 문제를 해결하고자 하였다. 단백질 원자와 리간드 원자 사이의 거리에 따른 반데르발스 힘, 수소 결합력 등을 물리화학적 방정식으로 모델링하고, 매개변수를 딥러닝으로 예측함으로써 물리 법칙을 만족하는 예측을 가능하게 했다.
< 그림 1. 단백질-리간드 간 상호작용 예측 모델의 개요도 >
또한, 학습에 사용한 단백질-리간드 결정 구조가 실험적으로 판명된 가장 안정한 구조임에 착안했다. 부족한 실험 데이터를 보강하기 위해 불안정한 단백질-리간드 구조로 이루어진 수십만 개의 인공 데이터를 생성해 학습에 활용했고, 그 결과 생성된 구조에 비해 실제 구조를 안정하게 예측하도록 모델을 학습할 수 있었다.
연구진은 개발된 모델의 성능을 검증하기 위해 대조군으로 `CASF-2016 벤치마크'를 활용했다. 이 벤치마크는 다양한 단백질-리간드 구조들 사이에서 실험적으로 판명된 결정 구조에 근접한 구조를 찾는 도킹과 상대적으로 결합력이 큰 단백질-리간드 쌍을 찾는 스크리닝 등 실제 약물을 개발하는 과정에 필수적인 과제를 포함하고 있다. 검증 테스트 결과 기존에 보고된 기술에 비해 높은 도킹 및 스크리닝 성공률을 보여줬으며, 특히 스크리닝 성능은 기존에 보고된 최고 성능 대비 약 두 배 높은 수치를 보였다.
연구진이 개발한 물리 기반 딥러닝 방법론의 또 다른 장점은 예측의 결과를 물리적으로 해석 가능하다는 것이다. 이는 딥러닝으로 최적화된 물리화학 식을 통해 최종 상호작용 값을 예측하기 때문이다. 리간드 분자 내 원자별 상호작용 에너지의 기여도를 분석함으로써 어떤 작용기가 단백질-리간드 결합에 있어서 중요한 역할을 했는지 파악할 수 있으며, 이와 같은 정보는 추후 약물 설계를 통해 성능을 높이는 데 직접 활용할 수 있다.
공동 제1 저자로 참여한 화학과 문석현, 정원호, 양수정(현재 MIT 박사과정) 박사과정 학생들은 "데이터가 적은 화학 및 바이오 분야에서 일반화 문제는 항상 중요한 문제로 강조돼왔다ˮ며 "이번 연구에서 사용한 물리 기반 딥러닝 방법론은 단백질-리간드 간 상호작용 예측 뿐 아니라 다양한 물리 문제에 적용될 수 있을 것ˮ이라고 말했다.
한국연구재단의 지원을 받아 수행된 이번 연구는 국제 학술지 `Chemical Science(IF=9.825)' 2022년 4월 13호에 표지 논문 및 `금주의 논문(Pick of the Week)'으로 선정됐다. (논문명 : PIGNet: a physics-informed deep learning model toward generalized drug–target interaction predictions, 논문 링크 : https://doi.org/10.1039/D1SC06946B)
< 그림 2. 케미컬 사이언스 2022년 4월 13호의 표지 그림 >
알츠하이머병은 가장 대표적인 신경퇴행성 질환으로, 기억력 감퇴와 인지능력 저하를 유발한다. 알츠하이머병의 발병 인구가 급속히 증가하고 있으나, 현재까지 발병 원인이 명확히 밝혀진 바 없고, 이에 따라 효과적인 치료제 개발 또한 굉장히 더디게 진행되고 있다. 우리 대학 화학과 임미희 교수(금속신경단백질연구단 단장) 연구팀이 한국기초과학지원연구원 바이오융합연구부 이영호 박사 연구팀, 우리 대학 화학과 백무현 교수 연구팀, 의과학대학원 한진주 교수 연구팀과의 공동연구와 한국생명공학연구원 희귀난치질환연구센터 이다용 박사 연구팀과 공동연구를 통해 알츠하이머병 유발인자의 독성을 촉진하는 세포 내 단백질을 발굴함으로써, 알츠하이머병과 관련된 새로운 병리적 네트워크를 제시했다고 20일 밝혔다. 알츠하이머병 환자들의 뇌에서 대표적으로 나타나는 병리적 현상은 노인성 반점 축적이다. 노인성 반점의 주된 구성분은 아밀로이드-베타 펩타이드로인 응집체로 세포 내 물질들과 결합해 세포 손상을 유발
2023-11-20현재 널리 사용되고 있는 코로나바이러스 mRNA 백신은 선형 형태의 mRNA를 가지고 있어 세포내에서 매우 불안정한 특징이 있다. 반면 원형 형태의 RNA(circular RNA)는 선형 RNA에 비해 매우 안정되기 때문에 수많은 국내외 제약회사에서 RNA 안정성을 높이기 위해 원형 RNA를 개발하고 있는 상황이다. 이에 원형 RNA에서 일어나는 단백질 합성 과정에 대한 연구가 필요한 실정이다. 우리 대학 생명과학과 김윤기 교수 연구팀이 진핵세포 내에서 일어나는 원형 RNA(circular RNA)의 단백질 합성 과정에 대한 새로운 메커니즘을 규명했다고 23일 밝혔다. 분자생물학에서 ‘중심원리(central dogma)’라고 알려진 DNA로부터 시작해 RNA, 단백질로 이어지는 유전정보의 흐름은 다양한 생물학적 기능을 나타내는 중요 원리다. 이때 최종 생산 산물인 단백질은 번역 과정에 의해 생성되며 이와 관련한 메커니즘 연구는 예로부터 활발히 진행돼오
2023-10-24우리 대학 생명과학과 김윤기 교수, 조원기 교수 공동연구팀이 비정상 단백질을 처리하기 위해 형성되는 응집체의 형성 경로를 촉진하는 새로운 인자를 규명했다고 밝혔다. 김윤기 교수, 조원기 교수 공동연구팀은 비정상 단백질 처리경로에서 YTHDF2 단백질이 UPF1을 통해 기존에 알려진 CTIF, eEF1A1, 디낵틴1(Dynactin1) 복합체와 상호작용하며, 비정상 단백질을 비정상 단백질 집합소인 애그리좀(aggresome)으로 수송하는 경로를 조절한다고 밝혔다. 비정상 단백질 처리경로에 관여하는 새로운 인자를 규명하고, 단백질 품질검증에서 중요한 역할을 한다는 사실을 밝힘으로써 비정상 단백질에 의해 야기 되는 퇴행성 신경질환의 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다. 생명과학과 황현정 박사, 박태림 박사과정, 김형인 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 10월 6일 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature communications)'에 게재됐다. 인간
2023-10-12과학기술정보통신부와 한국연구재단은 '이달의 과학기술인상' 6월 수상자로 우리 대학 생명과학과 김찬혁 교수를 선정했다고 7일 밝혔다. 김 교수는 환자 면역체계를 이용한 새로운 방식의 알츠하이머 치료제를 개발해 퇴행성 뇌 질환 치료 실마리를 마련한 공로를 인정받았다.치매의 가장 큰 원인인 알츠하이머병은 뇌 안에서 비정상적으로 발생한 베타아밀로이드 펩타이드가 이상 축적되는 현상과 타우 단백질의 엉킴으로 발생하는 것으로 알려져 있다. 최근 베타 아밀로이드를 제거하는 항체 치료제가 미국식품의약국(FDA) 허가를 받았지만, 항체 특성상 뇌 안에 염증반응 부작용을 일으켜 인지기능 회복에 악영향을 줄 수 있다는 한계가 있었다. 김 교수팀은 몸속 세포가 사멸하고 생성하는 과정에서 죽은 세포를 제거하는 포식작용을 활용하는 새 치료제를 개발했다. 포식작용에 관여하는 단백질인 'Gas6'을 변형시켜, 이 단백질이 세포 대신 베타 아밀로이드를 제거하도록 한 것이다. 이 방식
2023-06-08우리 몸에 침입한 병원균이나 암세포를 치료할 수 있는 면역세포인 T세포 중 CD4+ T세포는 적응면역계의 지휘관과 같은 역할을 하며, 이러한 CD4+ T세포의 활성 정도에 따라서 천식과 같은 만성질환의 진행 양상과 예후가 달라지게 된다. T세포의 활성화 증폭을 위해서는 마치 과녁 모양처럼 면역학적 시냅스 형성이 필요하다는 보고들이 있으나 어떠한 메커니즘으로 면역학적 시냅스가 형성이 되는지는 잘 알려져 있지 않았다. 우리 대학 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 면역학적 시냅스 형성에 섬모 형성 단백질(IFT20)과 엔도솜 형성 단백질(TSG101)의 결합이 중요한 역할을 한다고 26일 밝혔다. 의과학대학원 정지웅 박사(현, 서울대병원 알레르기내과 임상강사), 강인 박사과정, 생명과학과 김유민 박사과정 등이 주도한 이번 연구에서 연구팀은 단일세포 전사체 분석법을 활용해 활성화된 CD4+ T세포에서 섬모 형성 단백질(IFT20)의 발현이 증가해 있음을 확인했다. 연구팀은 T
2023-04-26