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암세포만 골라 유전자 교정 치료하는 신약 개발
최근 크리스퍼(유전자 가위) 기술을 활용한 유전자 교정 치료제 연구가 활발하다. 기존 화학적 항암치료제와는 달리 크리스퍼 기술 기반 유전자 교정 치료제는 질병 표적 유전자를 영구적으로 교정할 수 있어 암 및 유전 질환 치료제로 각광받고 있지만, 생체 내에서 암 조직으로 낮은 전달 효율과 낮은 효능으로 어려움을 겪고 있다.
우리 대학 생명과학과 정현정 교수 연구팀이 크리스퍼 기반 표적 치료제로 항체를 이용한 크리스퍼 단백질을 생체 내 표적 조직에 특이적으로 전달하는 항암 신약을 개발해 암세포 선택적 유전자 교정 및 항암 효능을 보였다고 8일 밝혔다.
유전자 치료에 사용하는 바이러스 기반 전달 방법은 인체 내 면역 부작용, 발암성 등 한계점을 가지고 있다. 이에 선호되는 비 바이러스성 전달 방법으로 단백질 기반의 크리스퍼 기술 전달은 본래의 표적과는 다른 분자를 저해 혹은 활성화하는 효과를 가져오는 오프타깃 효과가 최소화되며 보다 높은 안전성으로 치료제로서 개발이 적합하다. 하지만 크리스퍼 단백질은 분자량이 커서 전달체에 탑재가 어렵고 전달체의 세포 독성 문제 및 낮은 표적 세포로의 전달에 있어 어려움이 있다.
이러한 문제점들을 극복하기 위해 연구팀은 크리스퍼 단백질에 특정 아미노산을 변경시켜 다양한 생체분자를 보다 많이 결합시키고 생체 내 본질적인 생화학 과정을 방해하지 않는 단백질을 개발했다. 연구팀은 기존 비 바이러스성 전달체의 문제 해결 및 표적 세포로의 전달을 위해 개량한 크리스퍼 단백질을 난소암을 표적할 수 있는 항체와 결합함으로써 표적 치료제를 위한 항체 결합 크리스퍼 나노복합체(⍺Her-CrNC, anti-Her2 conjugated CRISPR nanocomplex)를 개발했다.
암세포 표면은 종양 항원(tumor antigen)으로 알려진 항원이 존재한다. 몇몇 종양 항원은 표적이 되어 진단 및 임상시험에 이용되고 있다. 연구팀은 개발한 항체 결합 크리스퍼 나노복합체가 종양 항원을 표적해 난소암세포 및 동물모델에서 암세포 특이적으로 세포 내 전달이 가능하고 세포주기를 관장하는 PLK1* 유전자 교정을 통해 높은 항암효과가 나타남을 확인했다.
* PLK1(polo-like kinase): 세포 분열을 조절하는 인산화효소이며, 암세포 분열과 관련이 깊다고 알려져 있음. 본 연구에서는 PLK1 유전자를 표적하여 암세포 분열을 억제하여 항암 효과를 유도하였음
연구를 주도한 정현정 교수는 “이번 연구는 최초로 크리스퍼 단백질과 항체를 결합해 효과적으로 암세포 특이적 전달 및 항암 효능을 보였다는 점에서 의의가 있다. 아울러, 이번 연구 결과를 기반으로 향후 생체 내 전신 투여를 통한 유전자 교정 치료 및 다양한 암종에 적용할 수 있는 플랫폼 기술로 기대하고 있다”고 말했다.
우리 대학 생명과학과 석박사통합과정 양승주 학생이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)'에 3월 29일 온라인 게재됐다. (논문명: An Antibody-CRISPR/Cas Conjugate Platform for Target-Specific Delivery and Gene Editing in Cancer)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단 및 보건복지부의 지원을 통해 이뤄졌다.
2024.04.08
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항암 효과 낮추는 ‘세포 간 이질성’ 극복 전략 찾았다
효과가 높은 신약 및 치료법 개발을 위한 단서가 제시됐다. 우리 대학 수리과학과 김재경 교수(기초과학연구원(IBS) 수리 및 계산 과학 연구단 의생명 수학 그룹 CI(Chief Investigator)) 연구팀은 인공지능(AI)을 이용해 동일 외부 자극에 개별 세포마다 반응하는 정도가 다른 ‘세포 간 이질성’의 근본적인 원인을 찾아내고, 이질성을 최소화할 수 있는 전략을 제시했다.
우리 몸속 세포는 약물, 삼투압 변화 등 다양한 외부 자극에 반응하는 신호 전달 체계(signaling pathway)가 있다. 신호 전달 체계는 세포가 외부 환경과 상호작용하며 생존하는 데 핵심적인 역할을 한다. 세포의 신호 전달 체계는 노벨생리의학상의 단골 주제일 정도로 중요하지만, 규명을 위해서는 수십 년에 걸친 연구가 필요하다.
신호 전달 체계는 세포 간 이질성에도 영향을 미친다. 세포 간 이질성은 똑같은 유전자를 가진 세포들이 동일 외부 자극에 다르게 반응하는 정도를 뜻한다. 하지만 복잡한 신호 전달 체계의 전 과정을 직접 관측하는 일이 현재 기술로는 어렵기 때문에 지금까지는 신호 전달 체계와 세포 간 이질성의 명확한 연결고리를 알지 못했다.
세포 간 이질성은 질병 치료에 있어 더욱 중요한 고려 요소다. 가령, 항암제를 투여했을 때 세포 간 이질성으로 인해 일부 암세포만 사멸되고, 일부는 살아남는다면 완치가 되지 않는다. 세포 간 이질성의 근본적인 원인을 찾고, 이질성을 최소화할 수 있는 전략을 도출해야 치료 효과를 높인 신약 설계가 가능해진다.
제1 저자인 홍혁표 IBS 전(前) 학생연수원(現 미국 위스콘신 메디슨대 방문조교수)은 “우리 연구진은 선행 연구(Science Advances, 2022)에서 세포 내 신호 전달 체계를 묘사한 수리 모델을 개발한 바 있다”며 “당시엔 신호 전달 체계의 중간 과정이 한 개의 경로만 있다고 가정해 얻을 수 있는 정보도 한계가 있었지만, 이번 연구에서는 AI를 활용해 중간 과정의 비밀까지 풀어냈다”고 말했다.
연구진은 기계 학습 방법론인 ‘Density-PINNs(Density Physics-Informed Neural Networks)’를 개발해 신호 전달 체계와 세포 간 이질성의 연결고리를 찾았다. 세포가 외부 자극에 노출되면 신호 전달 체계를 거쳐 반응 단백질이 생성된다. 시간에 따라 축적된 반응 단백질의 양을 이용하면 신호 전달 소요 시간의 분포를 추론할 수 있다. 이 분포는 신호 전달 체계가 몇 개의 경로로 구성됐는지를 알려준다. 즉, Density-PINNs를 이용하면 쉽게 관측할 수 있는 반응 단백질의 시계열 데이터로부터 직접 관찰하기 어려운 신호 전달 체계에 대한 정보를 추정할 수 있다는 의미다.
이어 연구진은 실제 대장균의 항생제에 대한 반응 실험 데이터에 Density-PINNs를 적용하여 세포 간 이질성의 원인도 찾았다. 신호 전달 체계가 단일 경로로 이뤄진 때(직렬)에 비해 여러 경로로 이뤄졌을 때(병렬)가 세포 간 이질성이 적다는 것을 알아냈다.
제1 저자인 조현태 연구원은 “추가 연구가 필요하지만, 신호 전달 체계가 병렬 구조일 경우 극단적인 신호가 서로 상쇄되어서 세포 간 이질성이 적어지는 것으로 보인다”며 “신호 전달 체계가 병렬 구조를 보이도록 약물이나 화학 요법 치료 전략을 세우면 치료 효과를 높일 수 있다는 의미”라고 설명했다.
연구를 이끈 김재경 교수는 “복잡한 세포 신호 전달 체계의 전 과정을 파악하려면 수십 년의 연구가 필요하지만, 우리 연구진이 제시한 방법론은 수 시간 내에 치료에 필요한 핵심 정보만 알아내 치료에 활용할 수 있다”며 “이번 연구를 실제 현장에서 사용되는 약물에 적용하여 치료 효과를 개선할 수 있기를 기대한다”고 말했다.
연구 결과는 지난해 12월 26일 국제학술지 셀(Cell)의 자매지인 ‘패턴스(Patterns)’에 실렸다.
※ 논문명: Density physics-informed neural networks reveal sources of cell heterogeneity in signal transduction
2024.01.17
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면역항암치료 부작용 인공지능으로 예측
면역항암치료는 환자의 면역 시스템을 활성화해 암을 치료하는 혁신적인 3세대 항암 치료 방법으로 알려져 있다. 하지만 면역항암 치료제는 면역활성화에 의해 기존 항암제와는 구분되는 자가면역질환과 유사한 부작용을 유발할 수 있다는 새로운 문제가 제기됐다. 이러한 부작용은 심각한 경우 환자를 죽음에까지 이르게 할 수 있기에 부작용에 대한 연구가 절실한 상황에 놓여있다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 최정균 교수팀과 서울아산병원 종양내과 박숙련 교수팀은 면역항암제 치료를 받은 고형암 환자에 대한 대규모 전향적 코호트를 구축하고, 다차원적 분석을 통해 면역항암제 부작용의 위험요인을 규명했다고 22일 밝혔다. 또한 인공지능 딥러닝을 이용해 치료 전 환자에게서 부작용이 나타날지를 예측할 수 있는 모델까지도 개발했다고 알렸다.
기존의 관련 연구들은 소규모로 진행이 되거나, 적은 수의 지표로 국한된 범위에 대해서만 행해졌다. 또한 수행된 연구들은 면역 관련 부작용을 위해 디자인된 연구 설계가 아닌, 다른 목적을 위해 모집된 환자군을 모아 수행하는 후향적 연구 설계로 진행됐다는 한계점이 있었다.
연구팀은 이러한 한계점을 극복하기 위해, 서울아산병원을 필두로 국내 9개 기관과 협력하여 면역 관련 부작용의 포괄적인 위험요인을 밝히기 위한 대규모 전향적 코호트를 구축했다. 또한 환자의 유전체, 전사체, 혈액 지표 등 폭넓은 범위에서 면역 관련 부작용에 대한 위험요인을 밝혀냄으로써, 궁극적으로는 치료 전 미리 환자가 면역항암치료에 대한 부작용을 보일지 알아낼 수 있는 딥러닝 예측 모델을 개발했다. 해당 연구 결과는 다양한 고형암 환자의 임상데이터와 혈액 유전체 데이터에 기반했기에, 향후 환자의 암종과 상관없이 폭넓게 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 성창환 박사(現 : 서울아산병원 핵의학과)와 안진현 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘네이처 캔서(Nature Cancer)’ 에 게재됐다. (논문명 : Integrative analysis of risk factors for immune-related adverse events of checkpoint blockade therapy in cancer).
이번 연구에는 고려대학교 안암병원, 인제대학교 해운대백병원, 국립암센터, 서울삼성병원, 분당서울대학교병원, 고려대학교 구로병원, 연세대학교 세브란스병원, 서울대학교병원의 연구자들도 참여했다.
최정균 교수는 “이번 연구를 통해 면역항암 치료의 아킬레스건이라고 할 수 있는 면역관련 부작용에 대한 폭넓은 분석과 예측모델의 제시를 통해 향후 전세계 연구진이 사용할 수 있는 대규모 면역관련 부작용 리소스를 제공할 수 있을 것이라 기대한다”라고 말했다.
임상연구를 총괄한 서울아산병원 박숙련 교수는 “현재 면역항암제가 임상에서 광범위하게 사용되고 있고 그 치료 영역을 완치적 세팅으로까지 확장하고 있어 치료 효과뿐 아니라 환자 안전성이 더욱 중요한데 그동안 치료 부작용을 예측할 수 있는 좋은 지표가 없던 상황에서, 이번 연구 결과는 개별 환자의 임상데이터와 유전체 데이터에 기반해 면역항암제의 부작용 발생을 예측할 수 있어 암 환자의 정밀 의료 치료를 실현할 수 있는 기반이 될 것으로 기대한다”고 전했다.
이번 연구는 과학기술정보통신부 인공지능 신약개발 플랫폼 구축 사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.06.22
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암세포를 정상세포로 되돌리는 치료원리 최초 규명
지난 수십 년간 많은 의생명과학자들의 집중적인 암 연구에도 불구하고 여전히 국내 사망원인 1위는 암이다. 현재의 암 치료가 한계를 갖는 본질적인 이유는 모든 치료방식이 암세포의 사멸만을 목표로 하여서 결국 암세포의 내성 획득으로 인한 암의 재발 및 정상세포 사멸로 인한 부작용을 피할 수 없기 때문이다. 이에 암세포를 특정한 상황에서 정상세포 또는 정상과 유사한 세포로 되돌릴 수 있는 암가역화(cancer reversion) 현상에 기반한 새로운 항암 치료기술이 제시되었으나, 아직 실제적인 개발은 거의 시도되지 못했다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 시스템생물학 연구를 통해 암세포를 죽이지 않고 성질만을 변환시켜 정상세포로 되돌릴 수 있는 암 가역화의 근본적인 원리를 규명하는 데 성공했다고 8일 밝혔다.
조광현 교수 연구팀은 정상세포가 외부자극에 부합하는 세포반응을 일으키는 것과 달리 암세포는 외부자극을 무시한 채 통제불능의 세포분열 반응만을 일으킨다는 것에 주목하였다. 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 특정 조건에서 유전자 돌연변이에 의해 왜곡된 입출력 관계가 정상적인 입출력 관계로 회복(가역화)될 수 있음을 발견했으며, 분자세포실험을 통해 이와 같은 입출력 관계의 회복이 실제 암세포에서 나타난다는 것을 입증했다.
우리 대학 주재일 박사, 박화정 박사가 참여한 이번 연구결과는 와일리(Wiley)에서 출간하는 국제저널 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science)' 6월 2일 字 온라인판 논문으로 출판됐다. (논문명: Normalizing input-output relationships of cancer networks for reversion therapy)
조광현 교수 연구팀은 암세포의 왜곡된 입출력 관계가 정상세포의 정상적인 입출력 관계로 회복될 수 있는 이유는 생명체의 오랜 진화과정에서 획득된 세포내 유전자 조절 네트워크의 견실성(robustness)과 중복성(redundancy)에 기인한다는 것을 규명했다. 또한 암 가역화를 위한 조절 타겟으로 유력한 유전자들이 존재한다는 것을 발견했고 이 유전자들을 조절하면 실제로 암세포의 왜곡된 입출력 관계가 정상적인 입출력 관계로 회복된다는 것을 암세포 분자세포실험을 통해 증명했다.
이번 연구성과는 실제 암세포가 정상세포로 가역화 될 수 있는 현상이 우연한 것이 아니며, 암세포 가역화를 유도할 수 있는 타겟을 체계적으로 탐색하고 이를 조절하는 약물을 개발함으로써 혁신 항암제의 개발이 가능함을 보여준 것이어서 그 의미가 크다.
조광현 교수는 "현행 항암치료의 한계를 극복할 수 있는 새로운 암 가역치료 전략에 대한 근본적인 원리를 밝히는 데 성공함으로써 암 환자의 예후와 삶의 질을 모두 증진시킬 수 있는 혁신 신약 개발의 가능성을 높이게 되었다ˮ라고 말했다.
조광현 교수 연구팀은 암세포를 정상세포로 되돌리는 가역치료 개념을 최초로 제시한 뒤 2020년 1월에 대장암세포를 정상 대장세포로 되돌리는 연구결과를 발표했고, 2022년 1월에는 가장 악성인 유방암세포를 호르몬 치료가 가능한 유방암세포로 리프로그래밍하는 연구에 성공한 바 있다. 그리고 2023년 1월에는 전이 능력을 획득한 폐암 세포를 전이 능력이 제거되고 약물 반응성이 증진된 세포 상태로 되돌리는 가역화 연구에 성공한 바 있다. 하지만 이와 같은 성과들은 서로 다른 암종에서 개별적으로 연구되어진 사례연구였기 때문에, 어떠한 공통된 원리로 암가역화가 여러 암종에서 발생가능한지는 밝히지 못했다. 이번 연구 결과는 이러한 암가역화의 보편적인 원리와 진화적 기원을 밝힌 최초의 연구다.
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구사업 등의 지원으로 수행됐다.
2023.06.08
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항암 백신 찾는 ‘딥네오(DeepNeo)’ 개발
신생항원이란 암세포의 돌연변이에서 나온 단백질 조각 중 면역반응을 유도할 수 있는 항원들로서 항암 백신 개발의 이상적인 대상으로 주목받고 있다. 모더나 및 바이오엔텍은 암 치료를 위한 신생항원 백신용으로 개발하던 mRNA 플랫폼을 사용해 COVID-19 백신을 성공적으로 개발한 바 있으며, 현재 대규모 제약회사들과 함께 신생항원 암 백신 임상시험을 진행하고 있다. 이런 암 백신 개발을 위해 핵심적인 단계인 환자 맞춤형 신생항원 발굴에 활용될 인공지능 플랫폼이 개발되어 화제다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 최정균 교수가 ㈜펜타메딕스와의 공동연구를 통해 개인 맞춤 치료용 암 백신에 사용될 수 있는 신생항원을 예측하는 인공지능(AI) 모델을 개발하고 웹서비스를 구축했다고 17일 밝혔다.
최정균 교수 연구팀은 딥러닝을 이용해 실제로 T 세포 면역반응을 유도할 수 있는 신생항원을 발굴하는 AI 모델을 개발했으며, 연구자들이 손쉽게 활용할 수 있는 웹서비스를 구축해 DeepNeo라는 이름으로 공개했다 (https://deepneo.net).
기존의 신생항원 발굴 방법론은 MHC* 단백질과 결합할 수 있는 돌연변이를 예측하는 데에 한정되어 있었다. 그러나 암 백신이 효과가 있으려면 돌연변이가 MHC와 결합할 뿐만 아니라 그 결합체가 실제로 T 세포 면역반응을 유발할 수 있어야 하는데, 기존 기술로는 그것이 불가능했다. 따라서 현재 암 백신 임상시험들은 이 결합체들이 실제로 면역반응을 자극할 수 있는지를 알 수 없는 상태로 진행되고 있다.
*MHC란 외부에서 들어온 병원균이나 암세포에서 발생한 항원과 결합하여 우리 몸의 면역세포에 제시해 줌으로써 면역반응을 활성화시키는 역할을 하는 단백질을 일컬음
연구팀은 이러한 문제를 해결하기 위해 새로운 개념의 딥러닝 모델을 구축했고, 여러 빅데이터 분석을 통하여 면역성 및 항암 반응성이 뛰어난 신생항원을 발굴할 수 있음을 확인했다. 따라서 이번에 웹서비스 형태로 구축한 방법론은T 세포 반응을 효과적으로 유도할 수 있는 항암 백신 개발에 활용될 수 있다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 김정연 박사과정이 제1 저자로 개발한 핵심 알고리즘은 지난 1월 국제 학술지 ‘네이처 지네틱스(Nature Genetics)’ 에 출판됐으며, 이후 ㈜펜타메딕스의 노승재 박사, 방효은 연구원과의 공동연구를 통해 딥러닝 성능이 더욱 개선된 AI 모델이 웹서비스 형태로 개발돼 이번 4월 국제 학술지 ‘핵산 연구(Nucleic Acids Research)’를 통해 공개됐다.
최정균 교수는 “코로나 백신에서 mRNA 플랫폼이 검증된 만큼 이번에 개발된 AI 기술이 암 백신의 상용화에도 도움이 되기를 희망한다.”고 밝혔다. ㈜펜타메딕스 조대연 대표는 “이번 공동연구를 통해 개발된 플랫폼을 적용한 개인맞춤형 암 백신의 사업화에 박차를 가하겠다”고 전했다.
이번 연구는 한국연구재단 기초연구실지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2023.05.17
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말기 고형암 표적 2세대 면역치료제 개발
암은 현대인의 건강을 위협하는 대표적인 질병으로 꼽히고 있다. 최근의 암 연구 중에서 가장 많은 진전이 있었던 분야는 암 환자가 갖고 있는 면역체계를 활용해 암을 극복하는 면역 항암치료다. 여기 기존의 모든 항암 치료에 불응한 말기 고형암 환자들에게 적용 가능한 차세대 면역 항암 치료법이 개발되어 화제다.
우리 대학 생명과학과 김찬혁 교수 연구팀이 면역시스템이 억제되는 종양미세환경을 극복하는 ‘2세대 T세포 수용체 T (T cell receptor specific T, 이하 TCR-T) 세포’ 치료제를 개발했다고 20일 밝혔다.
연구팀은 유전자 조작을 통해 암세포를 직접 파괴할 수 있도록 하는 TCR-T 세포 치료제 제작에 크리스퍼-캐스9 유전자 편집 기술을 이용해 T 세포 수용체 신호전달의 핵심적인 CD247 유전자에 추가신호 전달체인 트레프2-결합 도메인이 포함되도록 개량했다. 이러한 유전자 편집을 통한 개량은 TCR-T 세포의 증식 및 지속성을 향상시켰고, 생쥐를 이용한 악성 흑색종 모델에서 탁월한 항암 효과를 보임을 확인했다.
KAIST 생명과학과 나상준 박사와 김세기 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 '저널 포 이뮤노쎄라피 오브 캔서 (Journal for Immunotherapy of Cancer)'에 지난 4월 5일 출판됐다. (논문명: Engineering second-generation TCR-T cells by site-specific integration of TRAF-binding motifs into the CD247 locus)
초기 미비한 항암 효과를 보이던 1세대 키메라 항원 수용체 (chimeric antigen receptor, 이하 CAR)를 장착한 CAR-T 세포와 다르게, 추가신호 전달체가 포함된 2세대 CAR-T 세포는 말기 백혈병 환자들을 대상으로 80% 이상의 높은 치료 효과를 보이며 ‘기적의 항암제’로 불리고 있다. 하지만 현 CAR-T 치료제는 B세포성 급성 백혈병과 다발 골수종 같은 혈액암에만 치료 효과가 국한돼 있으며, 고형암 환자들을 대상으로 높은 치료효과를 보이는 CAR-T 치료제가 아직까지 없다는 점이 해결해야 할 과제로 대두되고 있다. 또한 TCR-T 치료제는 CAR-T와는 다르게 아직 1세대 구조에 머물고 있다.
이러한 관점에서, 연구진은 고형암을 표적으로 하는 TCR-T 세포에 추가 신호 전달체인 트레프2-결합 도메인이 포함된 2세대 TCR-T 세포 치료제를 개발했다. 단일 단백질로 이뤄진 CAR와 다르게 단백질 복합체를 형성하는 TCR에 추가신호 전달체를 포함시키는 엔지니어링은 훨씬 도전적이다. 연구진은 다양한 시도 끝에 TCR의 형성과 기존 신호전달에 영향을 주지 않으면서 동시에 추가 신호가 유발되는 최적의 TCR 모듈을 구축했다.
제1 저자인 나상준 박사는 “고형암이 형성하는 면역억제 환경에서, 기존 1세대 TCR-T 세포의 항암효과는 제한될 수 밖에 없다”라며 “반면 2세대 TCR-T 세포는 면역억제 환경에서도 지속적인 항암효과를 유지하도록 고안된 기술 전략으로, 기존 치료제의 효과를 기대하기 어려운 고형암 환자들에게 필요한 치료제가 될 것으로 기대한다”라고 말했다.
이번 연구는 삼성전자 미래기술육성센터의 지원을 받아 수행됐다.
2023.04.20
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표적단백질 시캠1 발굴로 새로운 암 면역치료법 제시
우리 몸에는 면역반응의 과도한 유도를 조절하고 자가면역질환의 발생을 억제하는 역할을 하는 조절 T세포가 있는데, 종양 내에 존재하여 면역세포의 암세포 제거 능력을 저해하는 조절 T세포만을 골라서 제거할 수 있는 암 면역치료법이 개발됐다.
우리 대학 의과학대학원 박수형 교수 연구팀이 우리 대학 의과학대학원 신의철 교수, 삼성서울병원 서성일, 강민용 교수팀과 공동연구를 통해 종양 내 조절 T세포의 선택적 제거를 통한 신규 면역항암 전략을 제시했다고 6일 밝혔다.
이번 연구는 우리 몸에 존재하는 조절 T세포에는 영향을 주지 않으면서 종양 내에 존재하는 조절 T세포를 선택적으로 제거하는 것을 가능케 하는 새로운 표적 단백질인 시캠1(이후 CEACAM1)을 발굴하고, 이를 타겟으로 종양 내 조절 T세포를 선택적으로 제거했을 때, 최근 암 환자에게 널리 쓰이는 기존 면역항암제의 효능을 월등히 증가시킬 수 있음을 증명하였다.
암 환자의 종양 내 조절 T세포를 선택적으로 제거하는 치료의 개발은 많은 암 연구자들의 관심사다. 종양 내 조절 T세포를 선택적으로 제거하기 위해서는 해당 세포에만 특이적으로 높게 발현하는 이른바 표적 단백질을 발굴해야 한다.
KAIST-삼성서울병원 공동연구진은 이번 연구에서 신장암 환자로부터 얻은 조직과 혈액을 분석해서 CEACAM1이 혈액에 존재하는 조절 T세포에는 발현되지 않지만, 종양 내 조절 T세포에서만 선택적으로 발현된다는 것을 발견했다. 연구진은 또한 단일세포 전사체 데이터를 분석해 그러한 양상이 신장암에 국한되지 않고 다양한 암종에서 나타남을 확인했다.
연구진은 신장암 환자의 종양 내 면역세포에서 CEACAM1을 발현하는 종양 내 조절 T세포를 제거했을 때 면역항암 작용을 하는 면역세포의 종양 제거 능력이 월등히 증가되는 현상을 관찰했다. 더불어, CEACAM1을 발현하는 면역세포를 제거함으로써 대표적인 면역항암제인 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)의 면역항암 기능이 월등히 증가됨을 확인했다.
연구진은 이 결과를 토대로 CEACAM1을 발현하는 종양 내 조절 T세포가 항종양 면역반응을 억제하는 주된 세포임을 밝혔고, 이 세포의 세부적인 특성을 파악하고 선택적으로 제거하거나 이를 표적으로 하는 치료 전략이 매우 효과적인 항암치료 및 면역치료제 개발에도 활용이 될 것으로 전망한다고 설명했다.
이번 연구의 공동 제1 저자인 KAIST 전승혁 박사와 삼성서울병원 강민용 교수는 "이번 연구 결과는 새로운 표적 단백질을 발굴함과 동시에 종양 내 조절 T세포의 생물학적 특징에 대한 이해를 높였다는 측면에서 중요한 연구이며, 이번 연구의 결과가 궁극적으로 면역항암제에 대한 저항성을 극복하는 해결책이 될 것으로 기대한다ˮ고 설명했다.
삼성서울병원 서성일 교수는 “이번 연구는 임상 샘플을 사용해 종양 내 조절 T세포 제거 치료의 단서를 발견했다는 점에서 의의가 있다”며 “CEACAM1의 발현이 종양의 성장과도 밀접한 연관이 있어 바이오마커로써 응용될 가능성도 있다”고 말했다.
박수형 교수는 “종양 내 조절 T세포를 제어하는 치료는 많은 연구자가 관심을 가지는 분야이지만 아직 이를 이용한 치료법은 개발되지 않은 실정”이라며 “이번 연구에서 발굴한 CEACAM1이 종양 내 조절 T세포의 제거 치료제 개발에 실마리를 제공할 수 있을 것ˮ이라고 덧붙였다.
과학기술정보통신부 중견연구자지원사업과 기초연구실지원사업을 받아 수행한 이번 연구 결과는 미국암학회 (American Association for Cancer Research)에서 발행하는 종양 분야 저명 학술지인 Clinical Cancer Research에 최근 게재됐다 (논문명: CEACAM1 marks highly suppressive intratumoral regulatory T cells for targeted depletion therapy).
2023.03.06
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여성 암 환자, 오후 항암치료가 효과 더 좋다
여성 암 환자의 경우 오전보다 오후에 받는 항암치료가 더 효과적이라는 가능성이 제시됐다. 우리 대학 수리과학과 김재경 교수(기초과학연구원 수리 및 계산 과학 연구단 의생명 수학 그룹 CI) 연구팀은 고영일 서울대병원 혈액종양내과 교수팀과 공동으로 광범위 B형 대세포 림프종을 앓고 있는 여성 환자를 오후에 치료할 시 예후가 더 좋아진다는 가능성을 확인했다.
세포 증식과 분화를 포함한 인간의 생리학적 현상은 뇌에 위치한 생체 시계(Circadian clock)에 의해 24시간 주기로 조절된다. 암세포를 사멸시키는 항암제의 효능과 부작용 역시 생체 시계로 인해 투약 시간에 따라 달라진다. 이 때문에 약리효과가 가장 좋은 특정 시간에 항암 치료를 진행하는 ‘시간항암요법’이 주목받고 있다. 하지만 최적 치료 시간을 찾기 위한 체계적인 방법이 없어 아직 실제 의료 현장에서는 널리 시행되지 않고 있는 상황이다.
김 교수 연구팀은 지난 2019년 글로벌 제약회사인 화이자(Pfizer)와 함께 수면장애 치료 신약의 효과를 수학 모형을 통해 분석해, 하루 중 최적의 투약 시간을 찾는 ‘조정시간요법(Adaptive chronotherapy)’을 개발한 바 있다. 투약 시간에 따라 약물의 효능이 달라질 수 있다는 점에 주목한 고영일 교수팀의 제안으로 시작된 이번 연구에서는 암 환자를 위한 시간항암요법의 효과를 검증하는 연구를 진행했다.
연구진은 서울대병원에서 광범위 B형 대세포 림프종 치료를 진행 중인 환자들이 오전 8시 30분과 오후 2시 30분 중 시간을 선택해서 항암 치료를 받고 있다는 점에 착안하여, 210명의 환자를 대상으로 관측 연구를 진행했다. 이들은 오전이나 오후 시간에 약 3주 간격으로 표적치료제와 항암화학요법을 결합한 암 치료(R-CHOP)를 4~6회 받았다.
관측 결과, 남성 환자의 경우 시간에 따른 치료 효율 차이가 없었다. 반면, 여성 환자는 오후 치료를 주로 받을 시 60개월 이후 사망률이 12.5배 감소하고, 무진행 생존 기간이 2.8배 증가하는 것으로 나타났다. 또한, 오전 치료를 주로 받은 여성 환자들에게서 백혈구 감소증과 같은 항암치료 부작용이 더 많이 나타났다.
이어 연구진은 성별에 따른 차이가 나타나는 원인을 규명하기 위해 서울대병원 건강검진센터에서 수집된 1만4000여 명의 혈액 샘플을 분석했다. 이 과정에서 정상 여성은 백혈구 수가 오전에 감소하고, 오후에 늘어난다는 사실을 찾아냈다. 여성의 골수 기능이 24시간을 주기로 늘어났다 줄어들기를 반복하는 일주기 리듬(Circadian rhythms)을 가진다는 의미다.
이에 따라 여성 환자가 골수 기능이 활발한 오전에 림프종 치료를 받으면, 항암 부작용으로 골수 기능이 억제되며 부작용 발생 가능성이 증가할 수 있다. 반면, 남성은 하루 중 백혈구 수 및 골수세포 확산 속도 변화가 크지 않아 오전과 오후의 치료 효과 차이가 유의미하게 나타나지 않는다.
고영일 교수는 “혼재변수를 완벽히 통재한 대규모 후속연구로 이번 연구의 결론을 재차 검증하고, 다른 암에서도 비슷한 효과가 있는지 확인하는 후속연구를 진행할 계획”이라며 “이번 연구가 시간항암요법의 국내 의료 현장 도입을 촉진하는 데 큰 역할을 하길 기대한다”고 말했다.
김재경 CI는 “개인의 수면 패턴에 따라 생체시계의 시간은 크게 차이가 날 수 있기 때문에 현재 수면 패턴으로부터 생체시계의 시간을 추정하는 기술을 개발하고 있다”며 “이를 통해 최종적으로는 개인 맞춤형 시간항암요법 개발이 가능해질 것”이라고 말했다.
연구결과는 12월 13일(한국시간) 미국 임상학회 학술지 ‘JCI 인사이트(JCI Insight‧IF 9.08)’에 실렸다.
※ 논문명 : Chemotherapy delivery time affects treatment outcomes of female patients with diffuse large B-cell lymphoma
2022.12.15
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항암효과 갖는 세큐리네가 천연물의 총괄적 합성 원천기술 개발
우리 대학 화학과 한순규 교수 연구팀이 항암효과를 가지는 고산화준위 세큐리네가 알칼로이드*의 총괄적인 합성 방법을 개발했다고 30일 밝혔다.
* 알칼로이드란 질소를 함유하는 알칼리성의 유기물질을 말하는데 그 중 한국에서도 자생하는 식물인 광대싸리(학명: Securinega Suffruticosa)에서 주로 추출되고 이 식물 내에서 생합성적인 산화 대사가 일어난 알칼로이드를 통틀어 고산화준위 세큐리네가 알칼로이드라고 칭한다.
한 교수 연구팀은 반응 조건의 세심한 설계를 통해 세큐리네가 골격의 특정 위치에 원하는 반응이 일어나도록 해 7종의 세큐리네가 알칼로이드를 총괄적으로 합성하는 데 성공했다. 합성 천연물 중 세큐린진(securingine) D는 다양한 암세포에 대해 높은 항암 활성을 가지는 만큼, 이번 연구 결과에 기반한 항암제 개발연구도 기대된다.
화학과 박상빈 석박사통합과정이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)' 9월 2일자에 게재됐다. (논문명 : Collective total synthesis of C4-oxygenated securinine-type alkaloids via stereocontrolled diversifications on the piperidine core)
천연물 전합성(total synthesis)은 쉽게 구할 수 있는 시작 물질로부터 여러 단계의 화학반응을 통해 자연에 존재하는 복잡한 천연물을 인위적으로 합성하는 학문 분야다. 목표 물질의 가능한 합성 경로를 찾으면서 각 단계의 화학반응이 모두 성공적으로 이뤄져야만 목표하는 천연물에 도달할 수 있는 하이-리스크 하이-리턴의 연구 분야다.
한 교수 연구팀은 자연에서 여러 효소의 작용을 통해 이루어지는 세큐리네가 골격의 산화, 원자 재배열 등을 인공적으로 구현해 천연물의 합성을 이뤄냈을 뿐만 아니라 기본 골격의 탄소 배열을 상호변환하는 기법을 최초로 개발해내 세큐리네가 화학에 새로운 지평을 열었다.
이번 연구를 통해 합성에 성공한 천연물로 세큐리티닌(securitinine), 세큐아마민(secu'amamine) D, 세큐린진(securingine) A, C, D, 필란틴(phyllanthine), 4-에피-필란틴(4-epi-phyllanthine)이 있으며, 이 중 필란틴을 제외하고는 모두 세계 최초의 합성이다.
그 중 세큐린진 D는 높은 항암효과를 가져 의약적 연구가 수반돼야 하지만 자연계에서 극소량만 추출돼 추가적인 생리활성 연구에 어려움이 있었다. 한 교수 연구팀에서 이를 인공적으로 합성하는 방법을 개발하면서 그러한 연구에도 박차를 가할 수 있게 됐다.
천연물은 처음 추출된 뒤 분광학적 기법을 통해 그 구조를 밝히는데, 이 과정에서 오류가 생기는 경우가 종종 있다. 천연물 전합성은 이러한 오류를 해결하는 데에 있어 `최종 병기'와 같은 역할을 한다. 세큐린진 A, C, D의 경우, 계산 화학적 기법을 통해 기존과 다른 구조 후보가 제안된 바 있는데, 연구팀은 이번 합성 연구를 통해 새로 제안된 구조가 천연물의 실제 구조라는 것을 입증해냈다.
화학과 한순규 교수는 "이번 연구를 통해 모든 고산화준위 세큐리네가 알칼로이드의 합성 전략을 세우는 기반을 마련할 수 있었다ˮ며 "연구팀은 여기서 멈추지 않고 이 연구 성과를 퇴행성 신경질환 치료 효과가 있다고 알려진 더욱 복잡한 이합체 고산화준위 세큐리네가 알칼로이드의 합성 연구에도 활발히 응용할 계획이다ˮ라고 밝혔다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 이공분야 기초연구사업 중견연구자지원사업과 선도연구센터지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.09.30
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유방암 환자의 면역 항암치료 원리 발견해 효과적인 치료 전략 제시
우리 대학 의과학대학원 신의철 교수 연구팀이 연세대학교 의과대학 김승일 교수, 가톨릭대 의과대학 박우찬 교수 연구팀과 공동 연구를 통해 유방암 환자의 면역 항암치료 핵심 원리를 발견했다고 14일 밝혔다.
이번 연구를 통해, 최근 유행하는 면역 항암치료에 좋은 반응을 보일 것으로 예상되는 유방암 환자들을 선별해 효과적인 암 치료 전략을 제시할 것으로 기대된다.
연세대학교 의과대학 외과학 교실 이용준 강사, 김지예 임상 조교수가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 면역학 분야 국제 학술지 `사이언스 면역학(Science Immunology)' 8월 26일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명 : CD39+ tissue-resident memory CD8+ T cells with a clonal overlap across compartments mediate anti-tumor immunity in breast cancer)
암 환자는 암세포에 대항해 이를 제거하는 역할을 하는 세포독성 T세포의 기능이 현저히 약해져 암세포에 대한 효과적인 면역반응을 나타내지 못한다. 이러한 세포독성 T세포 약화의 주된 이유는 PD-1이라는 세포독성 T세포의 기능을 저하하는 억제 수용체가 종양 조직 내 세포독성 T세포에 과다하게 발현되기 때문으로 알려져 있다.
최근 유행하고 있는 면역항암제의 기본원리는 바로 이 PD-1 억제 수용체의 기능을 차단해 약화돼 있던 세포독성 T세포의 기능을 회복시키는 것이다. 이러한 면역항암제는 유방암 환자에게서 기존의 치료를 대체할 수 있는 표준치료로 자리 잡아 가고 있지만, 투여받은 유방암 환자 중 일부에서만 치료 효과가 나타나며 이에 대한 이유를 알지 못하고 있다. 따라서, 많은 연구자가 유방암에서 면역 항암치료의 기전을 이해하고 치료에 효과를 보이는 환자를 선별하고자 하는 연구를 활발히 수행하고 있다.
이번 연구에서 공동 연구팀은 종양 조직에 존재하는 세포독성 T세포 중에서도 CD39 단백질과 조직 상주 마커 단백질을 동시에 발현하는 조직 상주 기억 T세포(CD39+ tissue-resident memory CD8+ T cell)가 유방암 환자에서 효과적인 항암 면역반응을 매개하는 핵심 면역세포임을 새롭게 밝혔다.
종양 조직에 존재하는 세포독성 T세포 중에는 항암 면역반응에 영향을 주지 않는 방관자(bystander) 세포들이 존재한다는 사실은 이미 잘 알려져 있었다. 이렇게 항암 면역반응과는 상관없는 방관자 세포들도 종양 조직에 있기 때문에 암 환자의 항암 면역반응을 정확히 측정하고 분석하는 데 어려움이 있었다. 연구팀은 CD39 단백질과 조직 상주 마커 단백질의 발현을 측정해 항암 면역반응과 관련이 있는 세포독성 T세포들만 분리해 개별 환자의 항암 면역반응을 정확히 측정할 수 있음을 새롭게 밝혔다.
그리고 유방암 환자에서 CD39를 발현하는 조직 상주 기억 세포독성 T세포는 특징적으로 삼중음성유방암(triple-negative breast cancer) 환자에게서 증가해 있었고, CD39를 발현하는 조직 상주 기억 세포독성 T세포가 증가해 있는 유방암 환자들은 수술 이후에도 재발이 적게 나타나는 등 좋은 예후를 보였다.
이번 연구에서 연구팀은 유방암 환자에서 면역항암제 치료 효율을 높이는 전략을 제시했다. 구체적으로, CD39를 발현하는 조직 상주 기억 세포독성 T세포들이 PD-1을 차단하는 면역항암제 처리에 반응해 그 기능이 효과적으로 회복됐다. 그리고 CTLA-4라는 다른 억제 수용체까지 함께 차단하자 세포독성 T세포의 기능 회복은 더욱 크게 나타났다. 따라서 이러한 면역항암제의 병용요법을 CD39 발현 조직 상주 기억 세포독성 T세포가 증가해 있는 환자들에게 선별적으로 사용한다면 치료 효과를 극대화할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
이번 연구는 연세대학교 및 가톨릭대 의과대학 외과 연구팀과 KAIST 의과학대학원이 유방암 환자의 항암 면역반응 원리를 밝히고 새로운 치료 전략을 제시하기 위해 협동 연구를 한 것으로서 중개 연구(translational research)의 주요 성과로 평가받는다.
신의철 교수는 "이번 연구는 항암 면역반응의 메커니즘과 측정에 대해 상세히 연구함으로써 유방암에서 새로운 임상 치료 전략을 제시하게 된 중요한 연구ˮ라며 "향후 암 환자의 생존율을 보다 높일 수 있도록 항암 면역반응 연구 및 면역 항암치료의 *적응증에 관한 연구를 계속하겠다ˮ라고 말했다.
☞ 적응증(indication): 어떠한 약제나 수술 따위에 의하여 치료 효과가 기대되는 병이나 증상
2022.09.14
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항암치료용 인공탄수화물 기반 나노의약 개발
우리 대학 생명과학과 전상용, 화학과 이희승 교수 공동연구팀이 인공탄수화물(artificial glycopolymer) 라이브러리 플랫폼을 이용해 항암치료용 나노의약(nanomedicine) 개발에 성공했다고 12일 밝혔다.
세포막을 둘러싸고 있는 다양한 형태의 당 사슬 집합체를 글라이코칼릭스(glycocalyx)라고 한다. 특히, 암세포 및 암종에 따라 특이적인 글라이코칼릭스는 여러 가지 당에 대해 다른 결합력을 가진다. 이에 착안해 연구팀은 자연에 가장 많이 존재하는 다섯 가지의 당들을 조합해 31가지의 인공탄수화물 후보군들을 합성한 후 최종적으로 30나노미터 크기의 인공탄수화물 기반 나노입자(glyconanoparticle) 라이브러리를 구축했다.
연구팀은 구축된 인공탄수화물 나노입자 라이브러리 스크리닝을 통해 표적 하고자 하는 암세포에 특이적으로 결합하는 나노입자 후보군을 선별했다. 선별된 인공탄수화물 나노입자 후보군을 암 동물모델에서 표적능 및 치료효능을 평가함으로써 표적 항암치료용 나노의약 개발에 적용할 수 있다는 것을 연구팀은 세계 최초로 제시하고 구현해냈다.
생명과학과 황창희 박사과정, 화학과 홍정우 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 재료공학 분야 최정상급 학술지인 `어드밴스드 머티리얼즈(Advanced Materials, ISSN: 0935-9648 print, 1521-4095 online, Impact Factor: 32.086)' 6월 20일 字 온라인판에 게재 및 표지 논문 (Inside Back Cover)으로 선정됐다.
(https://doi.org/10.1002/adma.202203993. 논문명: Systematic Screening and Therapeutic Evaluation of Glyconanoparticles with Differential Cancer Affinities for Targeted Cancer Therapy)
당사슬(glycan)은 살아있는 모든 세포의 표면에 두드러지게 발현되며 세포 신호, 분자 인식 및 면역과 같은 수많은 과정에 광범위하게 참여한다고 알려져 있다. 종양세포의 경우 비정상적인 당사슬 패턴이 암 종마다 다르게 세포 표면에서 검출되고 있으며, 이러한 세포 표면에 존재하는 당사슬 층은 암세포의 전이(metastasis) 및 증식(proliferation) 등에 중요한 역할을 한다.
연구팀은 암세포 표면에 존재하는 이러한 비정상적 당사슬과 선택적으로 결합할 수 인공탄수화물 기반 나노입자 라이브러리 플랫폼을 개발하였다. 연구팀은 자연에 흔히 존재하는 다섯 가지의 당류인 글루코스 (glucose; Glc), 갈락토스 (galactose; Gal), 만노스 (mannose; Man), 글루코사민 (N-acetyl glucosamine; GlcNAc), 갈락토사민 (N-acetyl galactosamine; GalNAc) 들을 조합해 당사슬을 모방하는 31가지의 새로운 인공탄수화물들을 합성하였고 이로부터 나노크기의 인공탄수화물 나노입자들을 제조하였다.
연구팀은 암세포 및 종양 동물모델에서의 스크리닝 결과들을 바탕으로 특정 당 조합으로 이루어진 인공탄수화물 나노입자 높은 암-표적능을 보인다는 것을 최초로 검증하였다. 나아가 암-표적능이 뛰어난 인공탄수화물 나노입자에 항암제를 선적하여 목표로 하는 종양을 광열치료(photothermal therapy) 및 화학요법(chemotherapy)을 통해 효과적으로 치료할 수 있음을 동물실험에서 보여주었다.
전상용 교수는 "이번에 개발한 인공탄수화물 기반 나노입자 플랫폼은 암을 표적하는 나노의약 개발에 적용했지만, 암이 아닌 다른 질병이나 특정 장기 표적형 나노의약 개발에도 확장할 수 있어 후속 연구를 수행 중이다ˮ라고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단의 리더연구사업(종양/염증 미세환경 표적 및 감응형 정밀 바이오-나노메디신 연구단) 및 선도연구센터사업(멀티스케일 카이랄 구조체 연구센터, CMCA)의 지원을 받아 수행됐다.
2022.07.12
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암, 뇌졸중, 치매 등 각종 난치병 진단하는 멀티 바이오마커를 동시에 탐지하는 고성능 기술 개발
우리 대학 신소재공학과 장재범 교수, 전기및전자공학부 윤영규 교수 연구팀이 기존 기술 대비 5배 이상 더 많은 단백질 바이오마커를 동시에 탐지할 수 있는 멀티 마커 동시 탐지 기술 개발을 했다고 23일 밝혔다.
바이오마커란, 단백질이나 DNA, RNA, 대사 물질 등의 생체 분자로써 이를 통해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있어 암을 비롯해 뇌졸중, 치매 등 각종 난치병을 정밀하게 진단하는 표지자로 각광받고 있다.
최근 환자별로 암 조직 내부에 발현되는 단백질 마커가 서로 다르다는 사실이 밝혀지고 있으며, 이러한 차이에 따라서 암의 예후 및 항암제 반응성 등이 결정된다는 연구 결과가 발표되고 있다. 이에 따라서 암 조직에서 여러 단백질 마커를 동시에 탐지하는 기술이 반드시 요구된다.
이에 장 교수 연구팀은 기존 기술 대비 5배 이상 더 많은 수의 단백질 마커를 동시에 관찰할 수 있는 기술을 개발했다. 이 기술은 특수한 시약이나 고가의 장비가 필요하지 않아 암의 정확한 진단 및 항암제 개발, 새로운 단백질 마커 발굴 등에 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
우리 대학 신소재공학과 서준영, 심연보, 김지원 연구원이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션스(Nature communications)' 5월 13권에 출판됐다. (논문명 : PICASSO allows ultra-multiplexed fluorescence imaging of spatially overlapping proteins without reference spectra measurements).
그동안 정밀 암 연구는 암 환자 조직 내부의 유전자를 분석하는 유전체 연구를 중심으로 진행돼왔다. 하지만 유전자 분석으로는 실제로 이 유전자로부터 단백질 마커가 얼마나 많이 발현되는지 혹은 어떤 공간적 분포로 발현되는지는 알 수 없다는 한계가 있다. 이에 따라서 최근 연구는 유전체 및 단백체를 동시에 분석하는 방향으로 나아가고 있다.
실제로 기존의 유전체 분석으로 유방암으로 진단받은 수백 명의 유방암 환자의 암 조직 내부 단백질 마커를 분석한 결과, 환자들을 생존율 및 약물 반응성이 서로 다른 여러 서브 타입으로 나눌 수 있다는 연구 결과가 발표된 바 있다. 또한, 최근 암을 정복할 신약으로 주목받고 있는 3세대 항암제인 면역항암제의 경우, 암 조직 내부의 면역세포를 활성화해 암을 치료한다.
이때, 암 조직 내부에 어떤 면역 단백질 마커가 발현되어 있는지에 따라서 그 약물 반응성에 큰 차이가 나타난다고 보고된 바 있다. 이처럼 암 조직 내부에서 여러 단백질 마커를 동시에 탐지하는 기술은 새로운 암 서브 타입의 발굴, 각 서브 타입을 표적으로 하는 신약 개발, 적합한 항암제 추천 등을 위해 필수적으로 요구된다.
그동안 암 조직 내부에서 여러 단백질 마커를 동시에 탐지하기 위해서 질량 분석 이미지 처리법 혹은 형광염색법이 사용돼왔다. 질량 분석 이미지 처리법은 하나의 조직에서 다수의 단백질 마커를 동시에 탐지할 수 있다는 장점이 있으나, 고가의 특수 장비가 필요하고, 분석 과정에서 조직이 파괴되며, 전체 과정이 오래 걸린다는 단점이 있다. 형광염색법은 이와 같은 단점은 없으나, 한 번에 3개의 단백질 마커만 관찰할 수 있다는 단점이 있다.
장 교수 연구팀은 이러한 형광염색법의 한계를 해결하기 위해 한 번에 15개 이상, 최대 20개까지의 단백질 마커를 동시에 탐지할 수 있는 기술인 `피카소(PICASSO)' 기술을 개발했다. `PICASSO는 “Process of ultra-multiplexed Imaging of biomoleCules viA the unmixing of the Signals of Spectrally Overlapping fluorophores'의 약자로, 기술을 통해 다양한 생체분자들의 이미지를 형형색색으로 얻어낼 수 있기에 일반인들에게 가장 친숙한 화가 피카소의 이름을 기술명으로 정했다. 연구팀은 이를 위해 발광 스펙트럼이 유사한 형광 분자들을 동시에 사용하고, 이러한 형광 분자들의 신호를 정확하게 분리할 수 있는 기술을 개발했다. 연구팀은 이 기술을 이용해 하나의 조직에서 15개의 단백질 마커를 탐지하는 과정을 세 번 반복해 총 45개의 단백질 마커를 탐지하는 데 성공했다.
장 교수 연구팀이 개발한 `피카소(PICASSO)' 기술은 기존 멀티 마커 동시 탐지 기술 중 가장 낮은 비용으로, 가장 많은 수의 단백질 마커를, 가장 빠르게 탐지할 수 있는 기술로, 향후 암 진단 및 제약 등에 활용될 가능성이 매우 크다. 연구팀은 이 기술 개발 과정에서 4건의 국내 특허, 3건의 미국 특허, 2건의 EPO(유럽 특허) 및 PCT(국제 특허)를 출원해 이번 기술의 지적 재산권을 확보했다고 밝혔다.
제1 저자인 서준영 연구원은 "`피카소(PICASSO)' 기술을 통해 그동안 관찰하기 어려웠던 조직 내 수많은 단백질 마커의 발현 정도 및 분포 관찰에 성공했다ˮ며, "특수한 시약이나 고가의 장비 없이 연구자들에게 친숙한 형광현미경만을 사용해 기술 구현이 가능하므로 접근성이 매우 높은 유용한 기술이 될 것이고, 새로운 생명현상 규명, 암 바이오마커 발굴, 정밀진단 및 치료제 개발 등에 활발히 사용될 수 있을 것이다ˮ 라고 말했다.
한편 이번 연구는 삼성미래기술육성사업의 지원을 받아 수행됐다.
2022.05.23
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